注射劑再評價之重點(diǎn)關(guān)注“不溶性微?！睓z查

藥品不良反應(yīng)是指合格的藥品在正常的用法用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng),，它不包括無意或故意的超劑量用藥引起的反應(yīng)以及用藥不當(dāng)引起的反應(yīng)。許多藥品不良反應(yīng)是在藥品質(zhì)量檢驗(yàn)合格的情況下發(fā)生的,。

查閱資料發(fā)現(xiàn),，主管部門2020年至今因質(zhì)量問題召回產(chǎn)品大多是注射劑且主要是化學(xué)藥注射劑，召回原因中“‘不溶性微?！环弦?guī)定”出現(xiàn)的頻次越來越多,。注射劑是所有劑型中質(zhì)量要求最高的，因?yàn)槌扇巳梭w微循環(huán)血管的直徑7μm~12μm,，而兒童的毛細(xì)管可能僅僅1-2微米,，僅能通過單個排列的血細(xì)胞，若注射劑中存在不溶性微粒,，注射進(jìn)入人體后,，可引起靜脈血管炎、血栓,、變態(tài)反應(yīng),、微循環(huán)障礙，不溶性微粒的存在還會引起熱原樣反應(yīng),、過敏反應(yīng)的發(fā)生,。

“不溶性微粒”項(xiàng)目本身屬于《中國藥典》規(guī)定要檢測的內(nèi)容,，不溶性微粒的檢測需要使用專用光阻法或者顯微計(jì)數(shù)法不溶性微粒儀,，并且要配備特定的超凈臺或者潔凈工作室及經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)人員,，一般的基層醫(yī)院不具備這些條件。往往是患者發(fā)生了不良反應(yīng)之后藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)檢查產(chǎn)品質(zhì)量時才發(fā)現(xiàn)“不溶性微?！表?xiàng)目的不達(dá)標(biāo),，然后主管部門才發(fā)公告召回產(chǎn)品，滯后性常常使得注射劑不溶性微粒導(dǎo)致的醫(yī)療糾紛屢見不鮮,，直接危害患者的身體健康,。

外源性不溶性微粒：從生產(chǎn)過程入手控制

不溶性微粒是指存在于注射劑、眼用液體制劑和無菌原料藥中,，在規(guī)定條件下通過顯微鏡可以觀測到的不溶性物質(zhì),，其粒徑或長度通常小于50μm，目視無法發(fā)現(xiàn),。根據(jù)2020年版《中國藥典》要求,，注射劑、眼用液體制劑應(yīng)在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的條件下生產(chǎn),。

我國在注射劑產(chǎn)品檢驗(yàn)所有不合格項(xiàng)目中,，不溶性微粒檢查項(xiàng)越來越受到重視。注射劑不溶性微粒的來源有兩個方面：一是來源于外源污染,，如金屬屑,、玻璃屑、纖毛和塊狀物等; 二是來源于內(nèi)源產(chǎn)生,，如藥品中存在或產(chǎn)生的不溶物,、析出的沉淀物和結(jié)晶等，這些形形色色的不溶物不僅直接關(guān)系到患者的用藥安全,，也可間接反映出藥品是否嚴(yán)格按 GMP 的要求生產(chǎn),，產(chǎn)品的處方、工藝,、藥包材的選擇是否合理,，劑型的選擇是否得當(dāng)。

外源性的不溶性微粒一般為生產(chǎn)過程中引入和環(huán)境污染所致,，主要為生產(chǎn)管理上沒有嚴(yán)格按質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程SMP,、質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP 的要求管理和操作所致。例如,，小容量注射劑一般采用的包裝為安瓿,。安瓿的生產(chǎn)廠家在進(jìn)行生產(chǎn)時周圍環(huán)境控制沒有達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，就會在生產(chǎn)安瓿的過程中將不溶性微粒引入,。另外,，如果安瓿的清洗過程中潔凈度不達(dá)標(biāo)，有些不溶性微粒會附著在瓶子的內(nèi)壁。這些都是導(dǎo)致小容量注射劑產(chǎn)生不溶性微粒的原因之一,。

針對這種情況,，應(yīng)當(dāng)在安瓿的生產(chǎn)過程中，對于生產(chǎn)車間的環(huán)境質(zhì)量要嚴(yán)格把關(guān),，同時,，應(yīng)當(dāng)加大對于安瓿的抽查力度，對其質(zhì)量進(jìn)行控制,。防止因?yàn)榘b材料的不合格致使小容量注射劑產(chǎn)生不溶性微粒,。

從表1可見，玻璃類抗生素瓶作為粉針劑的主要包裝材料,，國際知名藥企的成品也可能產(chǎn)生玻璃屑,。從生產(chǎn)工藝風(fēng)險(xiǎn)分析發(fā)現(xiàn)，抗生素瓶受溫越高,，其膨脹量越大,，也越容易引起碎瓶。即使有些抗生素瓶生產(chǎn)時沒發(fā)生碎瓶,，但放置一段時間后仍可能析出玻璃屑,。國內(nèi)部分制藥企業(yè)對抗生素瓶隧道式熱風(fēng)循環(huán)滅菌烘箱去熱原滅菌的工藝指標(biāo)還停留在傳統(tǒng)的“350℃、5min”水平,，國內(nèi)部分制藥企業(yè)現(xiàn)設(shè)定為“320℃,、5min”，歐美制藥企業(yè)的滅菌工藝指標(biāo)在“300℃”左右,，通過延長滅菌時間，可達(dá)到同等滅菌,、去熱原的效果,，從而避免因滅菌溫度過高帶來不溶性微粒增加的風(fēng)險(xiǎn)。

藥品生產(chǎn)管理越來越講究加強(qiáng)藥品醫(yī)療器械全生命周期管理的理念,，注射劑的不溶性微粒風(fēng)險(xiǎn)識別及控制需要遵循質(zhì)量源于設(shè)計(jì)原則,、風(fēng)險(xiǎn)管理原則和GMP符合性原則，從質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的流程著手解決,，才能使藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)降低至一個可以接受的水平,。

內(nèi)源性不溶性微粒：關(guān)注“不溶性微粒”檢查

內(nèi)源性通常是藥物結(jié)晶或沉淀物質(zhì),，這可能需要從產(chǎn)品的處方,、工藝、劑型的選擇方面分析風(fēng)險(xiǎn),。

原輔料在外觀,、性狀、細(xì)菌內(nèi)毒素,、微生物等多個方面存在著較大差異,，由于原輔料特性不同,，注射劑工藝參數(shù)不同，就會導(dǎo)致某些注射劑生產(chǎn)中的藥液在滅菌,、受熱后有白點(diǎn),、白塊等異物析出，從而產(chǎn)生不溶性微粒,。如質(zhì)量較差的葡萄糖在配制溶液過濾后,，管道內(nèi)壁會殘留乳白色物質(zhì)，藥液在燈檢過程中會被發(fā)現(xiàn)有白點(diǎn),、白塊等,，從而影響產(chǎn)品的質(zhì)量。

活性炭是輸液生產(chǎn)中吸附雜質(zhì),、熱原等不可缺少的, 但是它其中含有微量金屬離子, 能使藥液氧化分解而增加輸液中的不溶性微粒,。

在生產(chǎn)過程中，酸堿度對藥物的穩(wěn)定性有很重要的作用,。不同的藥物所需的環(huán)境不同,，酸堿度就不同，應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)的藥物的特點(diǎn)來制定生產(chǎn)環(huán)境的酸堿度,。尤其是在生產(chǎn)一些中藥制劑時,，中藥的某些成分與溶液的pH值有很大關(guān)系，一部分中藥成分會溶解于溶液當(dāng)中,，產(chǎn)生沉淀,。

2005版注射劑用“可見異物”檢查取代了原來的“澄明度”檢查，同時注射用無菌粉末也要求進(jìn)行“不溶性微?！睓z查,。2020年版《中國藥典》要求靜脈用注射劑（溶液型注射液、注射用無菌粉末,、注射用濃溶液）及供靜脈注射用無菌原料藥中不溶性微粒的大小及數(shù)量,。藥典要求的方法有光阻法和顯微計(jì)數(shù)法。

《中國藥典》對注射劑中微粒的控制僅限于粒徑大于等于10μm和25μm的微粒數(shù)有所限制,，但對粒徑10μm的微粒則未作規(guī)定,。粒徑為2μm～10μm的微粒則可能造成潛伏性的更大危害。

《中國藥典》對不溶性微粒檢查法的規(guī)定和敘述越來越翔實(shí),，越來越嚴(yán)格,。特殊產(chǎn)品在新規(guī)之下應(yīng)該有新的限定與豁免，而不是籠統(tǒng)地“帶少量白點(diǎn)”即可逃過檢查,。

以葡萄糖酸鈣注射液為例,，作為特殊品種，雖然沒有進(jìn)入藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)，但是在歷年應(yīng)質(zhì)量問題召回的產(chǎn)品名單中,，可見個別廠家因“不溶性微?！表?xiàng)目不符合規(guī)定導(dǎo)致寒顫、發(fā)熱癥狀不良反應(yīng)而面臨召回,。

查詢國家及各省級藥品質(zhì)量公告情況發(fā)現(xiàn),，在國家層面組織的基本藥物全國抽驗(yàn)和省級藥品監(jiān)督管理部門組織的監(jiān)督抽驗(yàn)中，葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)均有報(bào)道質(zhì)量不合格的情況,，且自2012年以來抽驗(yàn)不合格的批次數(shù)量有上升趨勢,。

葡萄糖酸鈣注射液的不良反應(yīng)主要和其溶解度有關(guān)。葡萄糖酸鈣為D-葡萄糖酸鈣鹽-水合物,，因鈣離子所帶電荷較大,，決定了其在沸水中易溶，在水中緩緩溶解,略溶于冷水(3g/100mL,，20℃),。1份葡萄糖酸鈣完全溶解需要5份沸水或30份冷水。葡萄糖酸鈣注射液中葡萄糖酸鈣的濃度是其在冷水中溶解度的3.3倍,，10%小水針的葡萄糖酸鈣注射液很容易受溫度影響變成過飽和溶液,，從而在儲存或生產(chǎn)過程中，非常容易析出白色結(jié)晶而檢測不合格,，最終對用藥安全或產(chǎn)品穩(wěn)定產(chǎn)生嚴(yán)重影響,。由此可見，葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)本身在處方的設(shè)計(jì)上就存在缺陷,。

2010 年以來全國各地中標(biāo)的相關(guān)企業(yè)有中,，部分企業(yè)明知產(chǎn)品存在質(zhì)量和安全風(fēng)險(xiǎn)，卻仍然繼續(xù)生產(chǎn),，有失妥當(dāng),。而葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g) 臨床上主要用于鈣缺乏，急性血鈣過低,、堿中毒及甲狀旁腺功能低下所致的手足搐搦，過敏性疾患,，鎂,、氟中毒的解救，以及心臟復(fù)蘇時應(yīng)用（如高血鉀或低血鈣,、或鈣通道阻滯引起的心功能異常的解救）,。該品種為國家基本藥物目錄品種，并且僅有小容量溶液規(guī)格10ml:1g進(jìn)入目錄,，屬礦物質(zhì)類藥,。葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)在制備和貯存過程中析出不溶性微粒的問題，影響因素很多，有原輔料的純度,、助溶劑的種類,、溶液的pH值、空氣中的二氧化碳,、配制及滅菌的溫度及時間,、金屬離子等，其中貯存中的析出物是不可溶的,。2015年版《中國藥典》中對于葡萄糖酸鈣注射液的檢查項(xiàng)目中未對“不溶性微?！睓z查有所豁免，那么葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)比較難在抽檢中檢查合格,。

絕大多數(shù)小容量注射劑和粉針劑在使用時都需要復(fù)配或稀釋,，而復(fù)配在操作環(huán)境、操作方法和配伍輸液等方面均與藥典對注射劑中不溶性微粒的檢測過程不同,，是注射劑在使用過程中引入或形成不溶性微粒的關(guān)鍵環(huán)節(jié),。

此外，臨床應(yīng)用中,，大容量靜脈用注射液常是與小容量注射劑配伍使用,，藥典對配伍后的混合溶液的不溶性微粒限值并沒有做出明確限定。而這些注射劑（尤其是中藥靜脈注射劑）配伍后發(fā)生不溶性,，微粒超標(biāo)的情況時往往就比較嚴(yán)重了,。                                              

2017年5月，CFDA發(fā)布的關(guān)于征求《關(guān)于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新實(shí)施藥品醫(yī)療器械全生命周期管理的相關(guān)政策》（征求意見稿）意見的公告（2017年第54號）提到,，要完善藥品醫(yī)療器械不良反應(yīng)/事件報(bào)告制度,，以及開展上市注射劑再評價。2017年10月1日,，中共中央辦公廳,、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號）提到，力爭在5至10年左右完成注射劑再評價,。在注射劑再評價工作完成前,，為保證安全用藥，有關(guān)部門可繼續(xù)適時發(fā)出風(fēng)險(xiǎn)警示,，指導(dǎo)臨床謹(jǐn)慎用藥,。

此外，在完善藥品醫(yī)療器械不良反應(yīng)/事件報(bào)告制度方面,，將在由過去的醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告不良反應(yīng)/事件制度基礎(chǔ)上,，改為藥品上市許可持有人為主體的不良反應(yīng)/事件報(bào)告制度。

藥品上市許可持有人將要承擔(dān)所生產(chǎn)的藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告的責(zé)任,，并根據(jù)不良反應(yīng)/事件提出完善質(zhì)量控制措施,，提出修改說明書及標(biāo)簽申請,。

通過再評價的，享受化學(xué)仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價的相關(guān)政策,。預(yù)計(jì)常常被藥品不良反應(yīng)信息通報(bào),，實(shí)際檢測常常不達(dá)標(biāo)的注射劑很有可能將是首批要求進(jìn)行再評價的產(chǎn)品。

鑒于注射劑的用藥渠道主要為醫(yī)療機(jī)構(gòu),，進(jìn)入再評價目錄的注射劑如果沒按期完成再評價,，就只能退出市場。相較于沒過一致性評價的口服藥產(chǎn)品還可以在藥店渠道銷售而言,，注射劑再評價對行業(yè)的洗牌效應(yīng)更大,。

過去已批準(zhǔn)上市的注射劑的再評價工作，應(yīng)盡早結(jié)合批準(zhǔn)上市時的研究情況,、上市后持續(xù)研究情況等綜合分析,，開展產(chǎn)品成份、作用機(jī)理和臨床療效研究,，評估其安全性,、有效性和質(zhì)量可控性。生產(chǎn)企業(yè)也需要關(guān)注《中國藥典》對“不溶性微?！钡囊蟮奶岣?，特別是成分復(fù)雜的中藥注射劑。

在上述工作基礎(chǔ)上,，相關(guān)企業(yè)還應(yīng)建立從生產(chǎn)到使用全過程檢查責(zé)任,，從流通管理、運(yùn)輸儲存,、臨床實(shí)際應(yīng)用方面出發(fā)設(shè)計(jì)產(chǎn)品,，進(jìn)一步提高注射劑控制和防范微粒進(jìn)入人體的措施和技術(shù)，從而保證患者使用產(chǎn)品時不會發(fā)生二次污染的風(fēng)險(xiǎn),，降低不良反應(yīng)發(fā)生率,。

胤煌科技對于不溶性微粒檢查有一整套完整的解決方案

不溶性微粒檢測（Sub-visible Particle / Particulate matter）可應(yīng)用于不同行業(yè)中，無論是醫(yī)藥行業(yè)如注射液,，疫苗以及滴眼液等和部分醫(yī)療器械的開發(fā)和生產(chǎn),；或是半導(dǎo)體中CPM Sluury，石墨,，晶圓和各種芯片的生產(chǎn),；或是納米材料以及食品飲料和化妝品等，都需要經(jīng)過不溶性微粒的檢測,。隨著科學(xué)技術(shù)和生活水平的提高,，各行業(yè)在對不溶性微粒進(jìn)行靈敏且準(zhǔn)確的監(jiān)測分析方面承受著越來越大的壓力和挑戰(zhàn),。胤煌科技不溶性微粒綜合解決方案,，助您快速具備在不同領(lǐng)域內(nèi)不同介質(zhì)中的不溶性微粒檢測分析能力,。

不溶性微粒檢測種類眾多且非常復(fù)雜，主要包括：

l  塵埃,，玻璃屑,，有機(jī)物，無機(jī)鹽

l  操作污染

l  原料污染

l  不同物質(zhì)間發(fā)生的物理或化學(xué)變化產(chǎn)生的凝結(jié)

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YH-MIP-0103系列 技術(shù)優(yōu)勢

YH-MIP-0205 Pro系列 技術(shù)優(yōu)勢

YH-LEIP-0201系列 技術(shù)優(yōu)勢

胤煌科技(YinHuang Technology)是一家專注于為醫(yī)藥,、半導(dǎo)體及化工材料等行業(yè)提供檢測分析設(shè)備及技術(shù)服務(wù)的高科技公司,，致力于為客戶提供全面、準(zhǔn)確的檢測分析和解決方案,。主營產(chǎn)品包括不溶性微粒分析儀,，可見異物檢查分析儀，原液粒度及Zeta電位分析儀,，CHDF高精度納米粒度儀,，高分辨納米粒度儀，溶液顏色測定儀,，澄清度測定儀等,，公司自主研發(fā)的YH-MIP系列顯微計(jì)數(shù)法不溶性微粒儀、YH-FIPS系列流式動態(tài)圖像法粒度儀,，YH-FIPS系列微流成像顆粒分析儀已經(jīng)在生物醫(yī)藥,、半導(dǎo)體及材料化工領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用.