注射藥物中不溶性微粒來源以及對患者風(fēng)險(xiǎn)的評估（上）

注射制劑的質(zhì)量基于注射液中不含有生物,、化學(xué)或物理類的污染物,。2010版GMP第14章附則中有強(qiáng)調(diào)：如果在藥品成品或者中間體及原輔料中發(fā)現(xiàn)混有化學(xué)、物理等性質(zhì)的雜質(zhì)或異物,，將會被定義為“污染”,。注射劑中的顆粒物可能是一個(gè)嚴(yán)重的健康問題，對患者產(chǎn)生潛在的嚴(yán)重后果,，尤其是以沉淀物形式輸入的顆粒物,。這些后果可能包括CVC梗阻、發(fā)生潛在致死性栓塞,、全胃腸外營養(yǎng)期間磷酸鈣晶體在各種器官沉積或全身性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）,。美國藥典（USP）藥典中將注射藥物微粒定義為“在這些溶液（非腸道制劑）中不自主存在的、未溶解,、可移動的氣體氣泡以外的外來顆?！薄W洲藥典（EP）有相應(yīng)的一章關(guān)于顆粒物污染,。測定制劑中的顆粒物有兩種試驗(yàn):（1）光阻法不溶性微粒檢測和（2）顯微計(jì)數(shù)法不溶性微粒檢測,。中國藥典（CP）2020版中則有有126個(gè)靜脈注射劑增訂了不溶性微粒檢查，并根據(jù)不同檢查方法對制劑中的不溶性微粒做出了規(guī)定（表1和表2）

表1: 根據(jù)CP 0903專論對不溶性微粒大小和數(shù)量的規(guī)定限制（光阻法）

評估注射產(chǎn)品中的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)就像確保這些產(chǎn)品中不存在顆粒污染一樣困難,。在靜脈（IV）輸注治療中觀察到液體被細(xì)菌、內(nèi)毒素和/或顆粒污染。藥物輸注過程中的微粒污染是控制的難點(diǎn),，尤其是在多種藥物同時(shí)給藥時(shí),。藥物配伍禁忌可導(dǎo)致靜脈輸液的顆粒物污染，尤其是在重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）患者中,，因?yàn)檫@些患者可能通過有限的靜脈通路部位同時(shí)接受多種藥物,。當(dāng)許多靜脈治療必須通過同一根中心靜脈導(dǎo)管進(jìn)行時(shí)，藥物配伍禁忌的風(fēng)險(xiǎn)增加,，從而導(dǎo)致顆粒形成。

本文主要介紹了輸入患者體內(nèi)的顆粒物的來源及其臨床后果,。

表2: 根據(jù)CP 0903專論對不溶性微粒大小和數(shù)量的規(guī)定限制（顯微計(jì)數(shù)法）

靜脈輸液顆粒污染的原因

靜脈輸液的顆粒物污染有幾個(gè)原因,。根據(jù)其來源,，可分為兩種類型:1)固有顆粒，定義為最初與溶液有關(guān),，但未通過過濾或從溶液中沉淀消除的顆粒;2)外源性顆粒,，定義為在藥物溶液的制造或制備過程中污染容器或溶液的顆粒,。其中一些已被描述，例如,，纖維,、灰塵、橡膠或硅酮,，并已為人所知數(shù)年，這解釋了為什么現(xiàn)階段使用玻璃安瓿瓶的數(shù)量越來越少,，而使用塑料瓶或膠囊來確?；颊甙踩?/span>

玻璃容器中的顆粒

傳統(tǒng)意義上來說,，玻璃是用于腸外產(chǎn)品初級包裝的最廣泛的容器,，因?yàn)樗鄬Χ栊浴o孔,、不透氣體和濕氣,、透明,、耐腐蝕、剛性,、易于重新閉合且經(jīng)濟(jì),。歐洲藥典根據(jù)其成分不同把不同的玻璃分為3類：硼硅酸鹽玻璃含有大量的氧化硼,、氧化鋁和堿和/或堿土金屬氧化物，由于其化學(xué)成分具有高水解性和高抗熱震性,，因此被歸類為I型玻璃,。鈉鈣硅玻璃是一種含有堿金屬氧化物（主要是氧化鈉）和堿土金屬氧化物（主要是氧化鈣）的硅玻璃。由于其化學(xué)成分具有中等的抗水解性因此被分類為III型玻璃,。對III型鈉鈣硅玻璃容器的內(nèi)表面進(jìn)行適當(dāng)處理,，可將耐水解性從中等水平提高到較高水平，從而將玻璃的分類改為II型,。與II型不同,，I型玻璃容器可重復(fù)使用。

然而,，盡管玻璃具有中性性質(zhì),，但隨著玻璃顆粒的釋放，包裝成分和配方成分之間也會有發(fā)生相互作用的可能,。近年來,，國內(nèi)外由于制藥液體的主要容器中存在此類顆粒已引起政府部門的關(guān)注并發(fā)生一些因此事件而導(dǎo)致的召回事件。因此要想提高產(chǎn)品的品質(zhì),，制藥企業(yè)必須嚴(yán)格遵守良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP）,，確保產(chǎn)品中不存在任何污染物如玻璃碎片等,。部分歐洲國家相關(guān)管理部門如法國醫(yī)療藥品管理局（ANSM）與制藥商于2006年12月至2007年9月期間合作成立了一個(gè)工作檢查組,，以確保所有醫(yī)藥公司必須采取的嚴(yán)格預(yù)防措施以避免引入或產(chǎn)生玻璃顆粒，并檢測其產(chǎn)品中的玻璃顆粒是否超標(biāo),。

玻璃安瓿瓶是微粒污染的高風(fēng)險(xiǎn)來源,。當(dāng)操作員打開安瓿瓶時(shí),，可能將玻璃碎片引入安瓿瓶中,。如果使用針（例如18G注射針頭）抽出內(nèi)容物，小玻璃顆?？梢酝ㄟ^針進(jìn)入注射器,，并進(jìn)入患者體內(nèi)。如果通過靜脈插管（IV）給藥,，還是會存在風(fēng)險(xiǎn),。目前部分研究人員嘗試優(yōu)化安瓿瓶的打開方式，但大量研究表明各種類型的對安瓿瓶中玻璃污染物的數(shù)量沒有顯著影響,。

近年來,，預(yù)填充注射器越來越多地被用來代替玻璃瓶和安瓿。有研究表明,，預(yù)填充的注射器有助于減少混合物中的玻璃顆粒,。對于用玻璃安瓿包裝的藥物制備的液體，殘余溶液中的顆粒數(shù)量明顯高于通過在預(yù)充注射器中混合藥物獲得的液體,。

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