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多肽蛋白質(zhì)藥物微球的制備方法及設(shè)備

IKN膠體磨具有設(shè)計(jì)緊湊,、實(shí)用新型，外形美觀,、密封良好、性能穩(wěn)定,、操作方便,、裝修簡單,、經(jīng)久耐用、適應(yīng)范圍廣,、生產(chǎn)效益高等特點(diǎn)、是處理精細(xì)物料*理想的加工設(shè)備,。

近十幾年來，藥物控釋微球在醫(yī)藥領(lǐng)域獲得廣泛應(yīng)用,。(1)作為各種藥物的控釋及多途徑給藥制劑,，如可用作注射、口服,、鼻腔吸入等多途徑使用；(2)作為各種化學(xué)栓塞制劑發(fā)揮栓塞及控釋雙重功能,；(3)作為抗原的載體實(shí)現(xiàn)一次注射達(dá)到長期免疫作用,。目前,，用于控釋微球的載體材料有多種，按來源可分為(1)天然高分子如纖維素、蛋白質(zhì),；(2)合成高分子,。按生物降解特性可分為(1)非生物降解型高分子如聚丙烯酸酯及其衍生物；(2)生物降解型高分子如聚酯,、聚酸酐、聚原酸酯等,，其中聚乳酸(PLA),、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)，由于其很好的生物相容性及生物降解性已被美國FDA批準(zhǔn)作為醫(yī)用材料使用,。控釋微球中活性藥物可以是疏水性的也可是親水性的藥物,，其中多肽蛋白質(zhì)作為一類新型藥物隨生物工程技術(shù)的發(fā)展引起人們高度的重視,。有的已經(jīng)臨床使用，有的顯示出很廣的應(yīng)用前景,，如利用胰島素治療糖尿病、環(huán)孢菌素在骨髓移植,、器官移植和自身免疫性疾病中已被用作具有殺真菌和抗炎性質(zhì)的免疫抑制劑、促性腺激素釋放激素(LHRH)則可用來治療前列腺癌,、子宮內(nèi)膜異位癥等,。但多肽蛋白質(zhì)藥物由于在體內(nèi)半衰期短需多次注射給藥才能達(dá)到療效,。如經(jīng)生物降解型聚合物包埋成微球后不僅可以控制其釋放速度，減少給藥次數(shù),，還可以防止酶的攻擊使多肽蛋白質(zhì)藥物在體內(nèi)保持生物活性。

制備PLA及PLGA控釋微球常采用的方法是水包油(O/W)乳液-溶劑蒸發(fā)法,，但用這種方法制備包埋多肽蛋白質(zhì)類水溶性藥物的控釋微球時(shí),，一方面因多肽蛋白質(zhì)的水溶性導(dǎo)致在制備過程中大量損失,，藥物包埋率很低，另一方面多肽蛋白質(zhì)藥物會因接觸有機(jī)溶劑而變性失活,。近年來發(fā)展了水包(油包水)(W/O/W)乳液一溶劑蒸發(fā)技術(shù)來制備多肽蛋白質(zhì)藥物的控釋微球,。由于這種方法是使多肽蛋白質(zhì)藥物先溶于水中，然后再分散于有機(jī)相中,，減少了多肽蛋白質(zhì)藥物與有機(jī)溶劑接觸發(fā)生變性失活的機(jī)會，同時(shí)多肽蛋白質(zhì)藥物由內(nèi)水相擴(kuò)散到外水相需經(jīng)過一個(gè)有機(jī)層障礙,，因而制備過程中藥物損失量減少,。盡管如此,，由于在制備W/O/W乳液時(shí)，乳液會因油膜破裂,，內(nèi)水相聚集等原因遭到破壞使藥物包埋率降低,，同時(shí)多肽蛋白質(zhì)在水溶液中也會因劇烈攪拌等導(dǎo)致活性遭到不同程度的破壞,。Jeffery等人用W/O/W乳液一溶劑蒸發(fā)技術(shù)制備了包埋卵清蛋白(OVA)的PLGA微球，OVA在PLGA(85∶15)中包埋率僅在15～20％之間,。為了進(jìn)一步提高包埋率,，0gawa等人采用明膠水溶液作為內(nèi)水相，先在60℃下將內(nèi)水相乳化于PLGA的二氯甲烷(DCM)溶液中,，然后降溫使內(nèi)水相中明膠因凝膠化而固化，限制了多肽蛋白質(zhì)的擴(kuò)散,，用這種方法制得的多肽蛋白質(zhì)藥物控釋微球其包埋率可接近100％,，但這種方法存在幾個(gè)重要缺點(diǎn)(1)明膠作為內(nèi)水相后微球尺寸由8.1μm增加到42μm，這限制了微球的應(yīng)用范圍,；(2)明膠應(yīng)用于人體時(shí)可能會引起免疫反應(yīng)；(3)微球中明膠的存在對多肽蛋白質(zhì)藥物的控制釋放帶來更復(fù)雜的因素,；(4)在60℃下制備W/O乳液時(shí)容易引起某些多肽蛋白質(zhì)變性失活,。

　　IKN膠體磨在電動機(jī)的高速轉(zhuǎn)動下物料從進(jìn)口處直接進(jìn)入高剪切破碎區(qū)，通過一種特殊粉碎裝置,，將流體中的一些大粉團(tuán)、粘塊,、團(tuán)塊等大小顆粒迅速破碎,，然后吸 入剪切粉碎區(qū),，在十分狹窄的工作過道內(nèi)由于轉(zhuǎn)子刀片與定子刀片相對高速切割從而產(chǎn)生強(qiáng)烈摩擦及研磨破碎等,。在機(jī)械運(yùn)動和離心力的作用下，將已粉碎細(xì)化的物 料重新壓入精磨區(qū)進(jìn)行研磨破碎,，精磨區(qū)分三級，越向外延伸一級磨片精度越高,，齒距越小，線速度越長,，物料越磨越細(xì)，同時(shí)流體逐步向徑向作曲線延伸,。每到一 級流體的方向速度瞬間發(fā)生變化,，并且受到每分鐘上千萬次的高速剪切,、強(qiáng)烈摩擦、擠壓研磨,、顆粒粉碎等,，在經(jīng)過三個(gè)精磨區(qū)的上千萬次的高速剪切,、研磨粉碎之 后，從而產(chǎn)生液料分子鏈斷裂,、顆粒粉碎,、液粒撕破等功效使物料充分達(dá)到分散,、粉碎、乳化,、均質(zhì),、細(xì)化的目的,。

膠體磨內(nèi)部結(jié)構(gòu)及分析：
　　粉碎室設(shè)有三道磨碎區(qū)，一級為粗磨碎區(qū),，二級為細(xì)磨碎區(qū),，三層為超微磨碎區(qū),，通過調(diào)整定,、轉(zhuǎn)子的間隙,，能有效地達(dá)到所需的超微粉碎效果（也可循環(huán)加工）。

混合區(qū)：首先將物料通過混合攪拌裝置進(jìn)行高速混合,，在混合過程中用螺旋混合漿葉使物料在高速運(yùn)轉(zhuǎn)中的到充分混合均質(zhì)后送料給下道工藝；

剪切區(qū)：物料進(jìn)入剪切區(qū)后,，由于上道工序只把物料進(jìn)行混合,，沒有把物料進(jìn)行大顆粒破碎,，這個(gè)問題由高剪切機(jī)來完成，該剪切區(qū)由三層數(shù)百條刀槽組成,，將大的粘團(tuán)結(jié)塊等易碎顆粒進(jìn)行剪切破碎,。

研磨區(qū)：研磨區(qū)是由凹凸膠體磨組成,，轉(zhuǎn)定子切有許多中齒及細(xì)齒組成，將已剪切的小顆粒進(jìn)行深化研磨,，研磨時(shí)可調(diào)距離為0.01~3mm,；

1,、     有較強(qiáng)的混合、粉碎,、研磨、輸送功能,；

2,、     可使用較硬的各類易碎顆粒,；

3、     可同過調(diào)節(jié)定轉(zhuǎn)子間隙進(jìn)而調(diào)節(jié)循環(huán)研磨所需時(shí)間,；

4、     定,、轉(zhuǎn)子間歇可以調(diào)節(jié),，調(diào)節(jié)距離為0.01~3mm，可降低啟動負(fù)荷,，從而減少能耗

轉(zhuǎn),、定子材料可選用2cr13 9cr18  2205進(jìn)行氮化處理貨滲碳化

IKN膠體磨選型表：

1 表中上限處理量是指介質(zhì)為“水”的測定數(shù)據(jù)。

2 處理量取決于物料的粘度,，稠度和***終產(chǎn)品的要求,。

3 如高溫，高壓,，易燃易爆，腐蝕性等工況,，必須提供準(zhǔn)確的參數(shù),，以便選型和定制。

4 本表的數(shù)據(jù)因技術(shù)改動,，定制而不符，正確的參數(shù)以提供的實(shí)物為準(zhǔn),。