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                                  PLA植入微球顆粒大小在線乳化如何控制

微球藥物是指藥物溶解或分散在成球材料中,，形成的骨架型微小球形或類球形微粒，其粒徑范圍一般在1-250um,，可以供口服,、注射、滴鼻或皮下埋植使用,。

與普通劑型相比,，微球包裹藥物后具有掩味,、提高藥物的穩(wěn)定性、減少藥物對(duì)胃腸道的刺激,、液體藥物固體化便于應(yīng)用與貯存,、緩控釋和靶向給藥等優(yōu)點(diǎn),。借助特定高分子材料的生物降解性和降解時(shí)間的可控性,，微球給藥可以實(shí)現(xiàn)超長時(shí)間的緩控釋作用，并使藥物濃集于靶區(qū),，可以實(shí)現(xiàn)提高藥物療效,、降低其不良反應(yīng)和延緩給藥周期,，提高用藥順應(yīng)性。

按制備微球所采用的材料不同,，可以分為合成高分子材料,、天然高分子材料和無機(jī)材料3大類1。

1,、合成高分子材料

常用的合成材料,，主要為已被美國FDA批準(zhǔn)的可安全藥用的聚酯類材料，包括聚乳酸（polylacticacid,PLA）,、聚乙醇酸（Polyglycolic acid,PGA）,、聚乳酸羥基乙酸共聚物（poly lactic-co-gly-colic acid,PLGA）和聚己內(nèi)酯（Polycaprolactone,PCL）等。其中,，PLA和PLGA以其良好的生物相容性和生物可降解性被廣泛應(yīng)用在緩控釋注射給藥系統(tǒng),。

（1）聚乳酸

PLA是以速生資源玉米為主要原料，經(jīng)發(fā)酵制得乳酸,，再經(jīng)乳酸縮合得到的直鏈脂肪族聚酯,，是第一批通過美國食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證，被正式作為藥用輔料收錄進(jìn)美國藥典的可生物降解材料,。PLA因具有良好的生物相容性,、可生物降解性，已成為醫(yī)用材料領(lǐng)域中最受重視的材料之一,，被廣泛應(yīng)用于手術(shù)縫合線,、骨固定器、藥物緩控釋系統(tǒng)以及組織工程支架等領(lǐng)域²,。自從1996年,，研發(fā)的適用于前列腺癌和子宮內(nèi)膜異位癥的亮丙瑞林PLA微球被FDA批準(zhǔn)后，陸續(xù)有不少以PLA為載體的緩釋制劑上市,，PLA及其共聚物 PLGA也因此成了制劑研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn),。

以PLA為載體材料制備微球時(shí)最常用的方法是復(fù)乳(W/O/W)法。然而，載有親水藥物,，尤其是低分子親水藥物的微球仍面臨兩個(gè)主要問題：低載藥量和突釋行為,。導(dǎo)致這兩大問題的原因有藥物的遷移、微球的多孔結(jié)構(gòu)和藥物在聚合物基質(zhì)中的不均勻分布等,。

PLA多孔微球因其相互連接的內(nèi)部孔道和高比表面積，且藥物可以通過溶液浸漬法整合到多孔微球上,，從而避免了劇烈的制備條件導(dǎo)致藥物的失活,，因此非常適宜于蛋白多肽類藥物的載藥。但單獨(dú)使用PLA制備多孔微球時(shí),，常需加入致孔劑,，如四氫呋喃、油酸鈉,、普朗尼克等,，同時(shí)去除致孔劑耗時(shí)長，也給大生產(chǎn)帶來不必要的困難,。將PLA衍生化采用兩親性聚合物mPEG -PLAA代替疏水性的 PLA,，用二氯甲烷作為油相，開發(fā)出一種無需加入傳統(tǒng)致孔劑的制備方法,，所得微球形狀規(guī)則,，平均直徑為9.82um，微球內(nèi)部孔隙的平均直徑為4.1nm3,。

  方案一： 原料：油相,，固體 A：10g，二氯甲烷 50ml 水相,，固體 B：20g,，水 2kg 先將固體 A 和二氯甲烷，攪拌溶解,；固體 B 和水升溫至 90℃,，攪拌溶解，充分溶解后 降溫至 10-15℃,。待用,。 設(shè)備配置：2P,2G,4M,三級(jí)乳化機(jī)，雙入口 轉(zhuǎn)速：5000 轉(zhuǎn) 實(shí)驗(yàn)步驟：⑴先將水相加入到真空罐中,，開啟真空罐里攪拌（刮壁）,，轉(zhuǎn)速 50 轉(zhuǎn)左右， 通循環(huán)冷卻水,，降溫至 10-15℃,。⑵溫度降至 10-15℃后，開啟乳化機(jī),，進(jìn)水相,，打循 環(huán),，從另一入口開始緩慢的加入油相，約 3min 加完,。⑶5000 轉(zhuǎn),，循環(huán) 30min。⑷抽 真空,，2 小時(shí),。⑸過濾，干燥 

方案二： 原料：油相,，固體 A：10g,，二氯甲烷 50ml 水相，固體 B：5g,，水 2kg 先將固體 A 和二氯甲烷,，攪拌溶解；固體 B 和水升溫至 90℃,，攪拌溶解,，充分溶解后 降溫至 10-15℃。待用,。 設(shè)備配置：2P,2G,4M,三級(jí)乳化機(jī),，雙入口 轉(zhuǎn)速：3000 轉(zhuǎn) 實(shí)驗(yàn)步驟：⑴先將水相加入到真空罐中，開啟真空罐里攪拌（刮壁）,，轉(zhuǎn)速 50 轉(zhuǎn)左右,， 通循環(huán)冷卻水，降溫至 10-15℃,。⑵溫度降至 10-15℃后,，開啟乳化機(jī)，進(jìn)水相,，打循 環(huán),，從另一入口開始緩慢的加入油相，約 3min 加完,。⑶3000 轉(zhuǎn),，循環(huán) 15min。⑷抽 真空,，2 小時(shí),。⑸過濾，干燥 

方案三： 原料：油相,，固體 A：10g,，二氯甲烷 50ml 水相，固體 B：5g，水 2kg先將固體 A 和二氯甲烷,，攪拌溶解,；固體 B 和水升溫至 90℃，攪拌溶解,，充分溶解后 降溫至 10-15℃,。待用。 設(shè)備配置：2P,2P,2P,三級(jí)乳化機(jī),，雙入口 轉(zhuǎn)速：1500 轉(zhuǎn) 實(shí)驗(yàn)步驟：⑴先將水相加入到真空罐中,，開啟真空罐里攪拌（刮壁），轉(zhuǎn)速 50 轉(zhuǎn)左右,， 通循環(huán)冷卻水,，降溫至 10-15℃,。⑵溫度降至 10-15℃后,，開啟乳化機(jī)，進(jìn)水相,，打循 環(huán),，從另一入口開始緩慢的加入油相，約 3min 加完,。⑶1500 轉(zhuǎn),，循環(huán) 3min。⑷抽真 空,，2 小時(shí),。⑸過濾，干燥 注意點(diǎn)：1,、過程溫度控制在 10-15℃ 2,、油相緩慢加入 3、體系內(nèi)前期有大量泡沫,，抽真空時(shí),，注意真空度，防止倒吸,。 待解決難點(diǎn)：1,，定轉(zhuǎn)子的粗細(xì)選擇，怎樣才能處理到適合的粒徑（75 微米最佳） 2,，油相的加入方式和時(shí)間 3,，抽真空時(shí)，攪拌的速度

 通過不同的進(jìn)料速度可以測得不同的顆粒大小