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藥品中不溶性微粒的檢測方法和安全性評價

復(fù)納科技 2023-09-28 | 閱讀：1496

不溶性微粒的危害

不溶性微粒是注射劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一，美國 FDA 和中國 NMPA 對其數(shù)量,、大小都有嚴(yán)格的要求,。如果產(chǎn)品中出現(xiàn)不符合監(jiān)管要求的顆粒,，可能會引起產(chǎn)品安全性問題，導(dǎo)致產(chǎn)品召回等后果,。

USP<788> 提及“注射劑中的不溶性微?！保ㄗh在規(guī)定的光照條件下對大顆粒 (≥50μm) 進(jìn)行 100% 檢查,。注射劑藥液中的較小顆粒同樣也會引起關(guān)注,。顆粒 ≤50μm 則被稱為“不溶性微粒”,，必須釆用能夠檢測該粒徑范圍的合適方法進(jìn)行分析。

人們認(rèn)識到注射劑藥品中外來顆粒的影響已有一段時間,，并對溶液中外來顆粒的檢測進(jìn)行了認(rèn)真且廣泛的評估,。對于注射劑和眼用制劑來說，只有顆粒的粒徑被認(rèn)為是重要的,，因為顆粒的實際大小影響到顆粒在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的附著位置,，或是會被某個組織器官捕獲并造成傷害。

呼吸系統(tǒng)疾病經(jīng)常用吸入藥品治療,，吸入藥品的顆粒粒徑必須在很小的范圍內(nèi)（2.5～10μm）,，這是因為，≤2.5μm 的顆粒質(zhì)量太輕,，不能沉積在呼吸系統(tǒng),，吸入后大多數(shù)可能會失效；而直徑≥10μm 的顆粒會沉積在鼻腔和咽部，因此不會進(jìn)人到肺里,。

隨著對吸入制劑給藥途徑的關(guān)注,，人們對經(jīng)口吸入和鼻用制劑中外來顆粒的關(guān)注也與日俱增。這種關(guān)注來自于上述顆粒因其自身的物理性質(zhì)和化學(xué)成分對呼吸道或者通過呼吸道產(chǎn)生影響的可能性,。

例如,，石棉顆粒能夠?qū)е率薹位蜷g皮瘤，動物來源的顆粒會激發(fā)免疫反應(yīng),，金屬（如鎳）會導(dǎo)致過敏反應(yīng)或惡性腫瘤,。

因此避免顆粒物安全問題是所有藥品生產(chǎn)企業(yè)面臨的持續(xù)挑戰(zhàn)。

不溶性微粒的來源分析

對于不溶性微粒的來源,，已有多種不同的歸類方式,。Barber 其分為 4 類，按照產(chǎn)生的可能性從小到大排列如下：

1,、彌散源或環(huán)境來源：如生產(chǎn)車間的環(huán)境空氣,。

2、局部的來源：很小的來源但是生產(chǎn)的濃度會比彌散源更高（如西林瓶理瓶機產(chǎn)生的玻璃顆粒進(jìn)入西林瓶中）,。

3,、與加工點相關(guān)的來源：包括顆粒來源及其與產(chǎn)品的接近程度（如膠塞沖壓，其操作過程中會積聚顆粒）,。

4,、與產(chǎn)品相關(guān)的來源：由于產(chǎn)品的不穩(wěn)定或者產(chǎn)品自身的化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的顆粒。

將顆粒源頭劃分為產(chǎn)品本身的組分或者源于環(huán)境,，這種分類方法已經(jīng)證明是有用的,。

【產(chǎn)品本身的組分方面】可能的來源有：

藥品組分，如原料,、輔料及給藥裝置
與內(nèi)容物接觸的容器組件,，如閥門、墊片,、彈簧
包裝

【環(huán)境方面】可能的來源有：

設(shè)備或容器的生產(chǎn)制造
罐裝,，即使在潔凈的環(huán)境下，罐裝期間空氣中的顆粒物也會進(jìn)入容器
包裝,，在啟用或使用過程中,，材料會與內(nèi)容物接觸。例如,，玻璃內(nèi)表面侵蝕留下的“侵蝕坑”：

鈉鈣玻璃侵蝕后 SEM 圖

低硼玻璃侵蝕后 SEM 圖

不溶性微粒的檢測方法

01 激光衍射和光散射

激光衍射和光散射這兩種“總體分析”的方法,，在顆粒物粒徑測量中被廣泛使用。這兩種方法是基于懸浮顆粒的集體屬性,，而非對單個顆粒逐個進(jìn)行分析,。光散射和激光衍射采用了光與顆粒之間不同的相互作用。光散射依據(jù)顆粒的形狀、粒徑和組成,，適用于具有相似物理特性的同質(zhì)顆粒,，比如原料和輔料顆粒，但是不推薦用于異質(zhì)顆粒,，如來源于環(huán)境中的金屬顆粒,。另外，這兩種方法也不適用于測定粒徑和組成差別較大的個別顆粒,。

02 電阻法

電阻法測定技術(shù)每次分析一個顆粒,，是基于單個顆粒通過小孔時的電流脈沖，計算出顆粒的“等效球體積”或 “等效球直徑”的大小,。對于污染物研究,，異質(zhì)顆粒的形狀和電阻變化以及存在幾個顆粒同時通過小孔的可能，都會導(dǎo)致這個測定結(jié)果出現(xiàn)錯誤,。另外,，顆粒的透明度、折射率和顏色的變化也會導(dǎo)致測定結(jié)果出現(xiàn)偏差,。

03 光學(xué)顯微鏡和掃描電子顯微鏡法

光學(xué)顯微鏡和電子顯微鏡在顆粒的粒徑分析中被廣泛使用,。光學(xué)顯微鏡的分辨率為亞微米級，因此可以用于分析數(shù)微米的的顆粒,；電子顯微鏡的分辨率要高的多,，僅為幾個納米，甚至零點幾納米,，因此可以分析更小的顆粒,，另外，掃描電子顯微鏡可以搭配 X 射線能量分散光譜 (EDS) 對顆粒進(jìn)行成分分析,，以此分析顆粒的可能來源,。

04 全自動掃描電子顯微鏡法

使用掃描電子顯微鏡+能譜的方法，可以獲得顆粒的尺寸,、形態(tài),、數(shù)量、成分等詳細(xì)信息,，但如果要分析具有統(tǒng)計學(xué)意義數(shù)量多顆粒，需要花費技術(shù)人員大量時間,。

飛納 ParticleX 全自動顆粒統(tǒng)計分析系統(tǒng),，以掃描電鏡 + 能譜儀為硬件基礎(chǔ)，通過軟件控制,，可以實現(xiàn)顆粒物的全自動搜索,、測量、分析和統(tǒng)計，最大限度地降低了對技術(shù)人員的要求,，無人操作的自動化系統(tǒng)也大大減少了分析所需要的時間,。