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掃描電鏡在藥物制劑分析中的應用

復納科技 2023-03-23 | 閱讀：1098

將原輔料調(diào)配、造型后制得的藥物制劑諸如片劑,、膠囊劑,、注射劑、氣霧劑等是市面上常見的藥物類型,。掃描電子顯微鏡具有分辨率高,、景深大的優(yōu)點，能夠觀察到清晰的顯微組織形貌并且對藥物成分進行分析,，是藥物制劑分析中的有力設備,。

PART 1 API 和輔料物質(zhì)的晶型和晶習研究

藥物分子通常有不同的固體形態(tài)包括鹽類,，多晶，共晶,，無定形,，水合物和溶劑合物；同一藥物分子的不同晶型,，在晶體結構,，穩(wěn)定性，可生產(chǎn)性和生物利用度等性質(zhì)方面可能會有顯著差異,，從而直接影響藥物的療效以及可開發(fā)性,。利用 XRD 可以快速定性地對藥物晶體的晶型進行研究，而 SEM 可以更直觀的觀察晶粒形狀,，并對晶體分散和黏連情況進行表征,。

不同藥物晶體的 SEM 圖

對于多晶型藥物，由于晶格結構的不同,，其溶解度也不同,，可能會對制劑特性產(chǎn)生明顯的影響，如對難溶性藥物的口服固體制劑而言,，主要是對溶出特性產(chǎn)生影響,，從而影響藥物的體內(nèi)吸收。因此,，對于多晶型藥物的口服固體制劑,，在產(chǎn)品研發(fā)階段，對原料藥進行必要的晶型研究有利于選擇一種在制劑加工工藝或臨床治療學上有意義的晶型,，同時避免因晶型因素導致的臨床不安全或療效降低等問題的發(fā)生,。

如下述案例中所示研究選擇 2 家企業(yè)生產(chǎn)的 2 種晶型的阿莫西林原料，采用相同的處方制備膠囊,，溶出曲線存在明顯差異：A 企業(yè)原料制得的膠囊溶出迅速,，5min 時的累積溶出量超過或接近 80% ; B 企業(yè)原料制得的膠囊溶出緩慢，至 30min 時累積溶出量接近 80%,。通過掃描電鏡分析發(fā)現(xiàn),，2 家企業(yè)生產(chǎn)的阿莫西林原料分別為柱狀晶和針狀晶，針晶狀阿莫西林對于制劑的溶出不利導致了其溶出曲線緩慢,。

不同廠商生產(chǎn)阿莫西林原料的SEM圖

并且,，Phenom 還提供了全自動的顆粒分析系統(tǒng)，可以對分散開的粉體顆粒的粒徑,、形狀參數(shù)進行全自動統(tǒng)計分析,，如下述案例所示為對兩種不同粉體原料的長徑比進行統(tǒng)計，可以發(fā)現(xiàn)，相較于柱狀的粉體原料,，等軸狀的粉體具有更大的長徑比分布,。

不同粉體原料的顆粒形態(tài)統(tǒng)計結果

PART 2制粒工藝的研究分析

在制劑生產(chǎn)過程中，不論是中藥制劑還是西藥制劑都不可避免涉及到制粒過程,，對于提高顆粒成品質(zhì)量確保臨床藥效,，制粒工藝都是十分重要的。常用的制粒技術包括濕法制粒,、干法制粒,、快速攪拌制粒、噴霧制粒等等,。利用掃描電鏡可以對不同制粒工藝制得的制劑顆粒微觀形貌、粉體特征進行分析,。如下述案例所示,，分別為不同品牌生產(chǎn)的噴霧干燥甘露醇，可以發(fā)現(xiàn),，A 品牌的甘露醇表面存在均勻的疏松多孔結構,，而 B 品牌的甘露醇表面更多的為光滑無孔。

不同廠商噴霧干燥制備甘露醇的 SEM 圖

疏松多孔的表面結構意味著更高的孔隙率,、更大的表面積和更好的可壓性,，這種多孔結構能夠幫助水分快速進入片芯，從而改善片劑崩解和藥物溶出,。同時,，均勻且密集的空隙也能夠保障低劑量藥物含量的均勻度。如下述案例所示分別為使用 A,、B 兩種甘露醇粉末壓制的片劑,，左圖為使用多孔甘露醇 A 制得的片劑，右圖為使用光滑甘露醇 B 制得的片劑,，粉體用量均為 400 mg,，主壓力 10 kN。測試發(fā)現(xiàn)甘露醇 A 制得的片劑硬度為 190 N,，甘露醇 B 制得的片劑硬度為 140 N,，并且通過掃描電鏡測試發(fā)現(xiàn)，甘露醇 A 壓制的片劑表面空隙較多,，意味著其仍有很大的壓縮空間,，而甘露醇 B 制得的片劑空隙較少，進一步壓縮空間小,。

利用不同甘露醇壓制的片劑表面 SEM 圖

PART 3 制劑的粒度和微觀結構檢測

對于吸入式制劑,，包括氣霧、液霧和粉霧等，不論以何種形式,，粒度檢測都是其質(zhì)量控制不可或缺的一環(huán),，粒度的大小、均一性和穩(wěn)定性會直接影響藥物的安全性和有效性,。激光粒度儀是快速有效的粒度檢測手段,，但單一的粒度測試結構有時會給制劑的性能評判帶來誤導。如下述案例所示,，兩種粉體具有相似的粒度分布結果,，但通過掃描電鏡分析可以發(fā)現(xiàn)，其中一種粉體還具有更小的一次粒徑,，這使得兩種粉體在表面活性,、粗糙度、空隙率,、流動性等方面會有較大的差異,。

不同微觀結構粉體粒度分布圖和掃描電鏡圖

對于吸入式粉劑，輔料表面的粗糙結構還對其API負載能力有一定影響,。如下述案例中（A）,、（B）分別為瑞德西韋的掃描電鏡表面形貌圖和能譜元素分布圖，通過 N 元素成像對 API 負載情況進行分析,?？梢园l(fā)現(xiàn)，API 更多分布在輔料表面的凹陷處,，在光滑或外凸的表面 API 分布很少,。