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制藥行業(yè)趨勢：水活度測量（下）

麥奇克/Microtrac 2022-06-14 | 閱讀：1483

本期我們?yōu)橹扑幱脩魩砀釉敿?xì)具體的水活度在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用案例,。我們一起先睹為快吧,。

晶體賦形劑的臨界水活度

賦形劑具有許多功能，可作為填充劑,，保護(hù)固體藥物制劑產(chǎn)品中的活性藥物成分（API）,。通常，這些賦形劑的基質(zhì)是結(jié)晶的或無定形的,。

對于晶體賦形劑,，化合水或潮解水的加入或損失會導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量的不良變化，例如溶解特性的改變或API 功效的降低,。這些是熱力學(xué)的變化過程,，因此與水活度相關(guān)。

吸濕等溫線,，描述水分含量與水活度的關(guān)系,，將清晰顯示晶線材料在該等溫線上發(fā)生90°轉(zhuǎn)彎的急劇變化（圖1）2。發(fā)生這種變化時的水活度稱為“臨界水活度”,。避免晶體賦形劑出現(xiàn)問題的關(guān)鍵是根據(jù)吸濕等溫線確定臨界水活度,，確認(rèn)水活度在安全范圍內(nèi)。

任何加入的賦形劑都應(yīng)監(jiān)測水活度,，以確保滿足規(guī)范,。

圖1. 顯示晶體材料潮解的吸濕等溫線（3）

無定形賦形劑的關(guān)鍵水活度

無定形賦形劑通常水分含量低，處于亞穩(wěn)態(tài)玻璃狀,。它們?yōu)锳PI提供保護(hù)的能力取決于它們在產(chǎn)品的整個生命周期中保持玻璃態(tài),。

賦形劑基質(zhì)從玻璃態(tài)到橡膠態(tài)的轉(zhuǎn)變,，稱為"玻璃相變"，將導(dǎo)致結(jié)構(gòu)塌陷,，流動性增加，溶解性改變,，結(jié)塊和結(jié)晶的敏感性增加4,。由此產(chǎn)生的后果是產(chǎn)品將無法很好地流動，壓縮或壓片,，并且可能過早溶解,。溫度或水活度的改變會引起玻璃相變。產(chǎn)品發(fā)生玻璃相變的水活度稱為“臨界水活度”,，可以從吸濕等溫線的急劇變化處看出（圖2）5,。為了保持無定形賦形劑的功能，確定臨界水活度并采取措施確保產(chǎn)品的水活度在產(chǎn)品的整個生命周期中保持在臨界水活度以下是很關(guān)鍵的,。

圖2. 吸濕等溫線表明了玻璃化轉(zhuǎn)變的臨界水活度,。低于臨界水活度，產(chǎn)品保持穩(wěn)定,。高于臨界水活度,，產(chǎn)品變得不穩(wěn)定，保質(zhì)期縮短5

水活度和微生物安全

微生物需要獲得足夠能量的水,，以允許水進(jìn)入細(xì)胞,。這種水對于維持膨壓和正常的代謝活動至關(guān)重要。微生物周圍水的能量用水活度來描述,，水要進(jìn)入微生物,，微生物內(nèi)部的水活度必須低于其周圍環(huán)境的水活度。換句話說,，水活度不是供微生物生長的水,，而是決定了水是否可以進(jìn)出細(xì)胞的水的能量。當(dāng)微生物遭遇水活度低于其內(nèi)部水活度的環(huán)境,，它經(jīng)歷滲透脅迫,，水離開細(xì)胞，從而降低膨壓并導(dǎo)致代謝活動停止（圖3）,。作為回應(yīng),，生物體將試圖通過溶質(zhì)的濃度來控制其內(nèi)部水活度。這種降低內(nèi)部水活度的能力是每種生物體所獨(dú)有的,，這就是為什么不同的微生物具有不同的極限生長的最小水活度（表1）7,。

請注意，水分含量并未被提及對微生物生長有影響,，因?yàn)闆Q定微生物能否獲得水的不是水分含量,，而是水活度（能量）,，即生物體內(nèi)部的水活度。因此,，控制微生物污染風(fēng)險(xiǎn)在限值內(nèi)的任何努力,，以及伴隨的微生物限度檢查的減少，都必須以水活度測量為依據(jù)而不是水分含量,。

表1.各種微生物生長所需的水活度限值

水活度和原料藥的降解

固體制劑的水活度小于 0.70 aw時,，表明微生物生長被抑制。但是,，此范圍內(nèi)的產(chǎn)品并沒有無限的保質(zhì)期,。對于水活度在0.40–0.70 aw 范圍內(nèi)的產(chǎn)品，API 的化學(xué)降解是失效模式的有力候選,，因?yàn)槠浞磻?yīng)速率處于最大值,。一般來說，隨著水活度的增加,，反應(yīng)速率也會增加8,。導(dǎo)致API降解的最常見反應(yīng)是水解，盡管脂質(zhì)氧化（酸?。┖兔复俜磻?yīng)也可能在API損失中發(fā)揮作用,。最有效的防止這些導(dǎo)致API顯著損失反應(yīng)發(fā)生的方法是將它們加工成低水活度，使反應(yīng)速率最小,，然后選擇適當(dāng)?shù)馁x形劑使其能最好地保持水活度,。

利用水活度跟蹤水分變化

如吸濕等溫線所顯示的，水活度的增加伴隨著水分增加,；但是,，這種關(guān)系是非線性的，并且對于每個產(chǎn)品來說都是的,。等溫線斜率的增加表明吸濕性增加,，這將限制水分被吸收時水活度的變化。這通常是賦形劑的理想特性,，因?yàn)樗试S產(chǎn)品吸收水分,，同時仍然保持API的水活度在限制降解反應(yīng)速率的水平上，如前一節(jié)所示,。

API 的水活度增加到不安全水平的另一種方式是通過多組分藥物（如膠囊）中的水分遷移,。如果組分均處于不同的水活度狀態(tài)，則無論其水分含量如何,，水都會在組分之間移動,。水分從高水活度（能量）遷移到低水活度9。水分將繼續(xù)在組分之間移動,，直到達(dá)到水活度的平衡,，這取決于每個組分的吸濕等溫線,，而不是初始水活度之間的中間點(diǎn)（圖4）。如果API的水活度增加,，它可能處于足夠高的水平以加速降解,。為避免此問題，組分必須配制為具有相同的水活度,。

圖 4. 具有不同的初始水活度的兩種組分的產(chǎn)品的水分吸附等溫線

黑點(diǎn)表示初始水活度,，而箭頭表示每個組分的水分遷移方向以及伴隨的水分含量變化。虛線表示組分的水活度將進(jìn)入平衡狀態(tài),，水分遷移將停止,。等溫曲線與虛線線相交的點(diǎn)表示最終水活度時各組分的水分含量9,。

最重要的說明

在藥品質(zhì)量控制和配方研究中,，水活度有時是一個被忽略和低估的參數(shù) 。此外,，它還為優(yōu)化產(chǎn)品穩(wěn)定性提供了關(guān)鍵信息,。潮解、凝固和結(jié)塊,、溶解,、微生物敏感性、API降解等問題可以通過確定產(chǎn)品的理想水活度范圍和將水活度測量作為批量檢查的常規(guī)參數(shù)來解決,。由于水活度處于這個理想范圍,，大多數(shù)藥品也符合減少微生物限度檢查，從而節(jié)省時間并降低生產(chǎn)成本,。

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