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制藥行業(yè)趨勢:水活度測量(下)

制藥行業(yè)趨勢:水活度測量(下)
麥奇克/Microtrac  2022-06-14  |  閱讀:1489

本期我們?yōu)橹扑幱脩魩砀釉敿毦唧w的水活度在制藥領域的應用案例,。我們一起先睹為快吧。


晶體賦形劑的臨界水活度

賦形劑具有許多功能,,可作為填充劑,,保護固體藥物制劑產(chǎn)品中的活性藥物成分(API),。 通常,這些賦形劑的基質(zhì)是結(jié)晶的或無定形的。


對于晶體賦形劑,,化合水或潮解水的加入或損失會導致產(chǎn)品質(zhì)量的不良變化,例如溶解特性的改變或API 功效的降低,。這些是熱力學的變化過程,,因此與水活度相關。


吸濕等溫線,,描述水分含量與水活度的關系,,將清晰顯示晶線材料在該等溫線上發(fā)生90°轉(zhuǎn)彎的急劇變化(圖1)2。發(fā)生這種變化時的水活度稱為“臨界水活度”,。避免晶體賦形劑出現(xiàn)問題的關鍵是根據(jù)吸濕等溫線確定臨界水活度,,確認水活度在安全范圍內(nèi)。


任何加入的賦形劑都應監(jiān)測水活度,,以確保滿足規(guī)范,。

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圖1. 顯示晶體材料潮解的吸濕等溫線(3)

 

無定形賦形劑的關鍵水活度

無定形賦形劑通常水分含量低,處于亞穩(wěn)態(tài)玻璃狀,。它們?yōu)锳PI提供保護的能力取決于它們在產(chǎn)品的整個生命周期中保持玻璃態(tài),。


賦形劑基質(zhì)從玻璃態(tài)到橡膠態(tài)的轉(zhuǎn)變,稱為"玻璃相變",,將導致結(jié)構(gòu)塌陷,,流動性增加,溶解性改變,,結(jié)塊和結(jié)晶的敏感性增加4,。由此產(chǎn)生的后果是產(chǎn)品將無法很好地流動,壓縮或壓片,,并且可能過早溶解,。溫度或水活度的改變會引起玻璃相變,。  產(chǎn)品發(fā)生玻璃相變的水活度稱為“臨界水活度”,可以從吸濕等溫線的急劇變化處看出(圖2)5,。為了保持無定形賦形劑的功能,,確定臨界水活度并采取措施確保產(chǎn)品的水活度在產(chǎn)品的整個生命周期中保持在臨界水活度以下是很關鍵的。

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圖2. 吸濕等溫線表明了玻璃化轉(zhuǎn)變的臨界水活度,。 低于臨界水活度,,產(chǎn)品保持穩(wěn)定。 高于臨界水活度,,產(chǎn)品變得不穩(wěn)定,,保質(zhì)期縮短5

 

水活度和微生物安全

微生物需要獲得足夠能量的水,以允許水進入細胞,。這種水對于維持膨壓和正常的代謝活動至關重要,。微生物周圍水的能量用水活度來描述,水要進入微生物,,微生物內(nèi)部的水活度必須低于其周圍環(huán)境的水活度,。換句話說,水活度不是供微生物生長的水,,而是決定了水是否可以進出細胞的水的能量,。當微生物遭遇水活度低于其內(nèi)部水活度的環(huán)境,它經(jīng)歷滲透脅迫,,水離開細胞,,從而降低膨壓并導致代謝活動停止(圖3)。作為回應,,生物體將試圖通過溶質(zhì)的濃度來控制其內(nèi)部水活度,。這種降低內(nèi)部水活度的能力是每種生物體所獨有的,這就是為什么不同的微生物具有不同的極限生長的最小水活度(表1)7,。


請注意,水分含量并未被提及對微生物生長有影響,,因為決定微生物能否獲得水的不是水分含量,,而是水活度(能量),即生物體內(nèi)部的水活度,。因此,,控制微生物污染風險在限值內(nèi)的任何努力,以及伴隨的微生物限度檢查的減少,,都必須以水活度測量為依據(jù)而不是水分含量,。

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表1.各種微生物生長所需的水活度限值

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水活度和原料藥的降解

固體制劑的水活度小于 0.70 aw時,表明微生物生長被抑制,。但是,,此范圍內(nèi)的產(chǎn)品  并沒有無限的保質(zhì)期。對于水活度在0.40–0.70 aw 范圍內(nèi)的產(chǎn)品,API 的化學降解是失效模式的有力候選,,因為其反應速率處于最大值,。一般來說,隨著水活度的增加,,反應速率也會增加8,。導致API降解的最常見反應是水解,盡管脂質(zhì)氧化(酸?。┖兔复俜磻部赡茉贏PI損失中發(fā)揮作用,。 最有效的防止這些導致API顯著損失反應發(fā)生的方法是將它們加工成低水活度,使反應速率最小,,然后選擇適當?shù)馁x形劑使其能最好地保持水活度,。

 

利用水活度跟蹤水分變化

如吸濕等溫線所顯示的,水活度的增加伴隨著水分增加,;但是,,這種關系是非線性的,并且對于每個產(chǎn)品來說都是的,。等溫線斜率的增加表明吸濕性增加,,這將限制水分被吸收時水活度的變化。這通常是賦形劑的理想特性,,因為它允許產(chǎn)品吸收水分,,同時仍然保持API的水活度在限制降解反應速率的水平上,如前一節(jié)所示,。


API 的水活度增加到不安全水平的另一種方式是通過多組分藥物(如膠囊)中的水分遷移,。如果組分均處于不同的水活度狀態(tài),則無論其水分含量如何,,水都會在組分之間移動,。水分從高水活度(能量)遷移到低水活度9。水分將繼續(xù)在組分之間移動,,直到達到水活度的平衡,,這取決于每個組分的吸濕等溫線,而不是初始水活度之間的中間點(圖4),。如果API的水活度增加,,它可能處于足夠高的水平以加速降解。為避免此問題,,組分必須配制為具有相同的水活度,。

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圖 4. 具有不同的初始水活度的兩種組分的產(chǎn)品的水分吸附等溫線


黑點表示初始水活度,而箭頭表示每個組分的水分遷移方向以及伴隨的水分含量變化,。 虛線表示組分的水活度將進入平衡狀態(tài),,水分遷移將停止,。等溫曲線與虛線線相交的點表示最終水活度時各組分的水分含量9。

 

最重要的說明

在藥品質(zhì)量控制和配方研究中,,水活度有時是一個被忽略和低估的參數(shù) ,。 此外,它還為優(yōu)化產(chǎn)品穩(wěn)定性提供了關鍵信息,。潮解,、凝固和結(jié)塊、溶解,、微生物敏感性,、API降解等問題可以通過確定產(chǎn)品的理想水活度范圍和將水活度測量作為批量檢查的常規(guī)參數(shù)來解決。由于水活度處于這個理想范圍,,大多數(shù)藥品也符合減少微生物限度檢查,,從而節(jié)省時間并降低生產(chǎn)成本。


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