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單抗穩(wěn)定性研究是貫穿于整個(gè)藥品研發(fā),、臨床試驗(yàn),、藥品上市及上市后研究的重要內(nèi)容,，是藥品儲(chǔ)存條件、有效期等的設(shè)定依據(jù),，也是對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝,、制劑處方、包裝材料等的適用性進(jìn)行判斷的參考,，同時(shí)也是產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基礎(chǔ),。 在單抗穩(wěn)定性研究中，單抗分子往往會(huì)發(fā)生聚集,，形成由小而大的不同粒徑級(jí)別的聚體,，這些聚體是產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)，具有潛在的免疫原性,。

SEC-HPLC可高效,、快捷地檢測(cè)單抗藥物的聚體含量，已廣泛用于單抗等生物制品的質(zhì)控分析,， 但是使用這種方法往往面臨需要對(duì)樣品進(jìn)行稀釋而導(dǎo)致不穩(wěn)定得納米級(jí)蛋白聚集體發(fā)生解離,，或者微米級(jí)的顆粒在色譜柱外或色譜柱的凝膠中被截留,，無法通過該方法得到有效展示，又或者由于SEC-HPLC采用紫外檢測(cè)器,，分辨率有限,，使聚體得不到有效分離等問題。

FlowCam?（MDI,，微流數(shù)字成像法）可以反映樣品中微米級(jí)顆粒的絕對(duì)數(shù)量及粒度,，并提供顆粒圖像信息。通過專用軟件可以幫助使用者將顆粒進(jìn)行分類,，輕松分辨出硅油,，氣泡，蛋白質(zhì)聚集體,，還是金屬,，橡膠，玻璃等脫卸物,。

將兩種方法合起來分析更有助于對(duì)穩(wěn)定性研究中樣品各粒徑級(jí)別蛋白聚體真實(shí)狀態(tài)的全面評(píng)估,。

目的：探討在單克隆抗體（單抗）穩(wěn)定性研究中，分子排阻高效液相色譜法（size exclusion-high performance liquid chromatography,，SEC-HPLC）,、微流數(shù)字成像（microflow digital imaging，MDI）技術(shù),、澄清度及可見異物檢查在不同粒徑級(jí)別蛋白聚體監(jiān)測(cè)中的交互作用,。

方法：分別采用SEC-HPLC、MDI,、澄清度及可見異物檢查研究腫瘤壞死因子α（TNFα）靶點(diǎn)單抗在4℃儲(chǔ)存6個(gè)月,、37℃和6000 lx 光照條件下儲(chǔ)存28 d后，蛋白聚體,、不溶性微粒,、澄清度及可見異物的不同變化。

結(jié)果：SEC-HPLC結(jié)果表明,，與樣品在4℃儲(chǔ)存6個(gè)月的結(jié)果相比,，抗TNFα單抗的蛋白聚體含量在37℃和6000 lx照度處理28d后均增加均不明顯。使用MDI技術(shù)可見,，抗TNFα單抗經(jīng)37℃和6000 lx照度處理28 d后,，1～10 μm、10 μm以上,、25 μm及以上粒徑的微粒數(shù)量比在4℃儲(chǔ)存6個(gè)月的樣品有明顯增多，且增多的微粒主要為蛋白聚體,。通過目視法對(duì)樣品的澄清度和可見異物檢查發(fā)現(xiàn),，37℃儲(chǔ)存和6000 lx照度處理28 d后的抗TNFα單抗澄清度低于4℃儲(chǔ)存的樣品,；各儲(chǔ)存條件下的抗TNFα單抗均未檢出可見異物。

圖 1 三種儲(chǔ)存條件下抗 TN Fα 單抗的 SEC -H PLC 圖譜

討論：在單抗穩(wěn)定性研究中,，納米級(jí),、微米級(jí)蛋白聚體的形成上并不具有一致性，因此,，應(yīng)采用多種方法對(duì)蛋白聚集情況進(jìn)行表征和分析,，避免單一方法的局限。

郭莎,，張峰等,，中國食品藥品檢定研究院?jiǎn)慰寺】贵w產(chǎn)品室 衛(wèi)生部生物技術(shù)產(chǎn)品檢定及標(biāo)準(zhǔn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，一種抗 TN Fα 單抗不同粒徑級(jí)別蛋白聚體監(jiān)測(cè)結(jié)果的比較與評(píng)價(jià),，2018,，32（8）：1073-1078

Fluid Imaging Technologies(FlowCam)公司成立于1999年美國緬因州斯卡伯勒市，其研發(fā)并生產(chǎn)的FlowCam系列儀器是將流式細(xì)胞法組合到數(shù)字成像顯微鏡中,，基于圖像分析法的流式動(dòng)態(tài)成像顆粒分析儀,，它使顆粒分析變得更快，更簡(jiǎn)單,。具有革新意義的FlowCam系列儀器被廣泛應(yīng)用于研發(fā)和質(zhì)量控制,，應(yīng)用涉及全球多個(gè)領(lǐng)域。

FlowCam? 8100作為MDI最新型號(hào)已經(jīng)替代文中所提到的FlowCam? VS-1,。最新型號(hào)為生物制藥行業(yè)作出特別優(yōu)化,，具有以下先進(jìn)性能：

• 最小樣品需求量100μL
  

• 測(cè)量范圍：1~1,000μm

• 測(cè)樣率：100% （無檢測(cè)盲區(qū)）

• 成像系統(tǒng)分辨率：?jiǎn)紊?920X1220

• 進(jìn)樣效率：50μL~5,000μL無極調(diào)速

• 快門速度：最高可達(dá)100幀/秒

• 最大樣品濃度（@2.5μm）：5,000,000顆/毫升

• 顆粒圖像顯示：顯示樣品所有顆粒圖像

• 自動(dòng)進(jìn)樣器（選配）：具備加熱，冷卻,，定軌搖床,，紫外殺菌和HEPA正壓過濾，最大連續(xù)進(jìn)樣量：2X96

• 校準(zhǔn)校驗(yàn)：使用NIST授權(quán)標(biāo)準(zhǔn)珠進(jìn)行粒度和濃度檢測(cè)校準(zhǔn)校驗(yàn)

• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果：30+顆粒形態(tài)參數(shù),，直方圖,，散點(diǎn)圖，TIFF格式顆粒圖像,，所有數(shù)據(jù)均可導(dǎo)入PDF和Excel文件

• 軟件合規(guī)性：滿足21CFR Part11