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QbD不空談,，尋找連續(xù)化生產的關鍵信息

美國麥克儀器 2023-05-23 | 閱讀：1515

為符合監(jiān)管部門的要求,，藥品生產領域一直關注連續(xù)生產以提高生產效率和提升產品質量。然而,，若要實現(xiàn)連續(xù)生產效益最大化,，以及獲得監(jiān)管機構的批準，就必須建立起藥品生產過程中的工藝參數(shù)與產品屬性間的對應關系,。但是,，由于傳統(tǒng)的粉末以及顆粒的測試方法敏感度不夠高，很難獲得這樣的對應關系,。

在本文研究中,，我們與 GEA 公司*合作，探討了在連續(xù)生產環(huán)境中,，制粒特性與配方以及工藝參數(shù)之間的關系,。在研究中，采用了 GEA 的 ConsiGma 連續(xù)式高剪切濕法造粒和干燥系統(tǒng)進行連續(xù)造粒生產,，配合使用 Micromeritics FT4 粉體流變儀,，定量表征當配方和工藝參數(shù)發(fā)生改變時，在造粒的各個階段制粒的性質發(fā)生的相應變化,。

將本研究拓展到片劑生產后,，發(fā)現(xiàn)制粒的性質與片劑的關鍵質量屬性之間亦存在明顯的對應關系。這種對應關系正是真正的質量源于設計（QbD）方法所需要的信息,。

FT4 粉體流變儀是一臺通用的粉末性質測試儀,，提供全自動的、可靠,、完整的粉體性質表征,。它所測得的數(shù)據可用來量化生產加工過程中工藝參數(shù)的變化對產品性質的影響，所以對于粉體加工和產品開發(fā)很有價值,。該儀器擅長測量粉末的流動性質,，除此之外 FT4 還提供了剪切池測試，以及包含堆密度,、粉末壓縮性和透氣性等整體性質在內的綜合粉末性質測試,。

ConsiGma-1 是 ConsiGma 藥片生產設備的小規(guī)模版本。該系統(tǒng)由一個連續(xù)高剪切造粒機和小型干燥機組成,，能夠生產幾百克到幾公斤的物料,。它能夠以連續(xù)的方式實現(xiàn)造粒，不會因啟動和停機產生浪費,。它使用了一種獨特的內置控制組合,，獲得的造粒的性質更為寬泛。這種采用雙螺桿擠出方法的造粒機調控等待時間短，意味著調節(jié)擠出速度,、加水量等工藝參數(shù)后,，濕粒的性質幾乎隨之瞬時發(fā)生改變。

ConsiGma-1

為評估改變加水量,、進料速度和造粒機螺桿速度對造粒的影響,，本研究設計了一系列的實驗。實驗用料采用兩種簡單的粉末配方,，主要成分分別為對乙酰氨基酚（APAP）和磷酸氫鈣（DCP）。

下圖顯示了濕粒的性質如何因 ConsiGma-1 加工變量的變化而發(fā)生變化,。

從 APAP 配方的數(shù)據圖（圖1）可以看出,，在固定的給料速度下，對于所有的螺桿速度,，基本流動能（BFE）隨著水含量的升高而升高,。

基本流動能（BFE）定量描述了所測粉末或濕粒的動力學行為。它測量當特定形狀的葉片通過樣品時,，樣品對發(fā)生流動所產生的阻力,。作為一種精確且敏感的測試手段，它通常被用來評估任意一種粉體的性質和質量,。

此外,，對于 APAP，BFE 隨螺桿速度的降低而增加,。

這兩個規(guī)律都是意料之中的,。高的水含量和低的螺桿速度（增加剪切），會造出更大,、更重和更粘結的濕粒,。這些效應導致引起流動的阻力增高（較高的 BFE）。但是,，之間的區(qū)別是,，BFE 數(shù)值隨水含量線形增加，與螺桿轉速沒有這樣的規(guī)律,。從數(shù)據中還能看到,，螺桿速度 600rpm/水含量11%，與螺桿速度 450rpm/水含量8%兩種不同條件下產出濕粒的 BFE 數(shù)值非常相近,。

對于 DCP 配方（圖2）,，在固定 15% 水含量以及 600rpm 螺桿速度條件下，BFE 數(shù)值隨供料速度的降低而顯著增加,。對比另外的數(shù)據則可以看出,，乳溝水含量增高，加快供料速度可以得到相同性質的濕粒。對本配方,，25% 水含量/ 25kg / hr 供料速度,，與 15% 水含量/ 18kg / hr 供料速度兩種不同條件下產出的濕粒應該有相同的性質。

鑒于兩種不同的基材都具備同樣的規(guī)律,，因此,，能夠認為使用不同的水含量、螺桿轉速和供料速度等多個參數(shù)組合,，獲得指定的濕粒性質（用 BFE 數(shù)值描述）,。

為了展示上述多種不同的參數(shù)組合能夠造出指定濕粒性質這一概念，選用 APAP 配方進行造粒,，采用設定的 BFE 數(shù)值作為目標值,。

由表 1 所示，選用了幾種不同的加工“條件”組合,，造出兩種不同性質的濕粒,。經測試，在 1&2 條件下,，濕粒的 BFE 數(shù)值大概為2200mJ 左右, 3&4 條件下為3200mJ,。在整個濕法造粒加工過程的后續(xù)流程中，BFE 數(shù)值的這一相對分組情況保持不變,，3&4 條件下的 BFE 數(shù)值總是高于 1&2 條件（圖3）,。

下面的圖表進一步展示出造粒的流動性質如何隨著加工的進程不斷發(fā)生改變。對于加工條件 3&4,，濕粒干燥后顆粒的 BFE 數(shù)值增加,。該條件下產出的顆粒尺寸較大，密度和硬度較高,，顆粒間的機械咬合較高,，導致干燥后對流動的阻力比濕粒更高。條件 1&2 下的情況則剛好相反,，濕粒干燥后顆粒的 BFE 數(shù)值降低,。此條件下產出的顆粒結構較為疏松，密度和顆粒尺寸較小,，干燥顆粒對流動的阻力反而低于濕粒（表 1 和圖 3）,。

經過磨粉工序，顆粒尺寸減小,，兩組工藝條件下顆粒間的 BFE 數(shù)值差異雖然趨向收斂,，其間的差異仍然比較明顯。這表明它們的物理性質存在區(qū)別,。這種差異一直保留到隨后的潤滑工序,。

表1：不同工藝參數(shù)下顆粒性質的結果匯總

這些發(fā)現(xiàn)證明顆粒的性質取決于加工條件，而更為重要的是，獲得所需的制粒質量可以通過不止一種生產路線,。

為生產特定質量的產品,，能夠在更大的范圍空間內實現(xiàn)配方開發(fā)和加工單元的組合，上述結果對于配方專家,、工藝工程師和設備設計師們顯得極為重要,。

作為一個獨立的結果，這樣的結論本身可以說是重要的,。如果發(fā)現(xiàn)制粒的屬性與最終片劑產品的性質間有對應關系,，那么它就能夠發(fā)揮更為重要的作用。

進一步使用 GEA Modul S 旋轉壓片機把 4 種不同條件下生產出的經濕粒,、干燥,、磨粉以及潤滑后的最終顆粒進行壓片，隨后使用 Dr. Schleuniger Pharmatron 8M 壓片硬度測試儀測試壓片的強度（見圖 4）,。

四個條件下生產的片劑的硬度與干燥顆粒以及磨粉后顆粒的 BFE 數(shù)值間有極好線性相關性，R2 數(shù)值高0.99（圖5）,。與濕粒和潤滑顆粒間的線性相關性稍差,，這是由于存在水分或流動助劑（硬脂酸鎂）等額外成分的影響。眾所周知,，這兩者即便是含量很少,，也會對粉體的流動性質產生影響。

可以得出結論,，在造粒過程中的所有制備階段,，以 BFE 表征的顆粒的流動性質與最終片劑產品的關鍵質量屬性（CQA）間有直接的關系。

這些結果也為批量造粒設定過程放大的門檻值提供了可能,。一旦確定最佳的產品 CQA 所需要的 BFE 數(shù)值,，那么制造過程不用再過多關注特別的加工設備類型或者操作參數(shù)。只要濕粒的性質達到設定的 BFE 目標數(shù)值,，那么片劑的質量就肯定沒有問題,。

本研究表明如何使用FT4粉體流變儀，有可能通過使用不同的加工條件組合,，生產出指定性質的片劑,。這是邁向完整質量源于設計（QbD）的重大一步。下一步給工作則是評估顆粒性質與其它片劑的 CQA 之間的相關性,，比如片劑的均勻度,、重量波動以及溶出度等。

* 感謝 GEA 制藥提供相關圖片

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