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Nicomp 380在線系列儀器在藥物納米顆粒的應(yīng)用分析

上海奧法美嘉生物科技有限公司 2016-01-29 | 閱讀：2486

綜述

納米藥物研究近些年主要著重在藥物的傳遞方向并發(fā)展迅猛,，納米粒的大小可以有效減少毒性和副作用,。所以，控制這些納米粒的粒徑大小是非常必要的,。以前我們檢測產(chǎn)品的粒度大都是在實驗室完成的,，然而現(xiàn)在我們也可以在制備過程中可以進(jìn)行在線檢測。這篇應(yīng)用講解了BIND醫(yī)療公司在英國劍橋MA完成這一開拓性的實驗創(chuàng)舉——將動態(tài)光散射技術(shù)運(yùn)用到藥物納米載體Accurins的生產(chǎn)線上,。

介紹

BIND醫(yī)療是一家生物醫(yī)藥公司,，專門從事給將給藥納米載體Accurins(見圖1)用于治療癌癥以及其他需要大量用藥的重病。通過控制釋放聚合物,，靶向和傳遞醫(yī)療媒介的載體的能力,，研發(fā)新穎的靶向療法的納米科技可行平臺。

Accurins就是典型的由PLA-PEG聚合物（聚丙交酯—聚乙二醇）和API(藥物活性成分)組成的80nm-120nm的納米粒子,，PLA聚合物部分提供了相對的疏水內(nèi)芯來包裹斥水性的API藥物成分,且PLA聚合物可生物降解,。親水性的PEG聚合物部分被用來覆蓋住顆粒表面，以達(dá)到預(yù)期的擺脫調(diào)理素的作用（免疫）和血液循環(huán)時網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)里的細(xì)胞吞噬作用,。80nm-120nm大小的納米粒經(jīng)由血管時滲漏（加大滲透性和滯留時間以及順磁共振）的尺寸大小,。

Accurins是通過高壓均質(zhì)來剪切油滴和水混合的分散相從而制備成納米乳，控制乳滴粒徑大小相當(dāng)重要,，因為它決定了最終藥物產(chǎn)品的整個粒度分布,。影響乳滴的大小因素很多，包括原料特性,，配方,，均質(zhì)機(jī)的性能,，和生產(chǎn)過程的設(shè)置參數(shù)等等。整個過程主要就是通過控制均質(zhì)機(jī)的來調(diào)節(jié)批次的粒徑大小,。

Bind公司目前在研究一款用于臨床的產(chǎn)品-BIND-014,，也是一種在研發(fā)的Accurins，它用于運(yùn)載多烯紫杉醇（傳遞前列腺癌薄膜抗體PSMA）到實體瘤和癌細(xì)胞上面,。這里所有試驗都是圍繞著BIND-014 Accurins來展開的,。

在線DLS動態(tài)光散射

動態(tài)光散射(DLS)是亞微米粒子首先選的粒徑檢測方法。 DLS 運(yùn)用了小顆粒在液體中做無規(guī)則的布朗運(yùn)動原理,，系統(tǒng)檢測出顆粒做布朗運(yùn)動所產(chǎn)生的平移的擴(kuò)散系數(shù)，再代入到斯托克斯愛因斯坦方程Stoked-Einstein,，從而得到顆粒的粒徑大小,。

（D=KBT/6πnR） (1)

D=擴(kuò)散系數(shù)，KB= 波爾茲曼系數(shù),，n= 黏度,，R= 粒子半徑。

動態(tài)光散射技術(shù)DLS數(shù)幾十年一直是實驗室里標(biāo)配的檢測粒度的儀器,，但在線檢測顆粒度的儀器卻非常少,。Particle Sizing System (PSS)美國PSS粒度儀公司現(xiàn)在為客戶的生產(chǎn)線上提供了跟蹤在線檢測產(chǎn)品的粒度儀。PSS在線系統(tǒng)會隨機(jī)從生產(chǎn)線上抽取一只樣品,，進(jìn)行自動稀釋以避免多重散射帶來的影響,，然后檢測該樣品，檢測完后,，繼續(xù)不斷地重復(fù)檢測（如果2所示）,。一個完整的檢測循環(huán)大約需要2分鐘，這樣就可以持續(xù)地將產(chǎn)品的粒度信息提供給監(jiān)測整個生產(chǎn)操作的工程師,。

實驗細(xì)節(jié)：

PSS在線DLS系統(tǒng)安裝在高壓均質(zhì)機(jī)的下游,，設(shè)計成每2分鐘可在生產(chǎn)線上進(jìn)行抽取乳液。DLS的流體系統(tǒng)將乳液在水中稀釋,，類似于下游的Accurins運(yùn)載方法,，在一個流動型的樣品池里將樣品自動稀釋到最理想的目標(biāo)濃度，也就是能符合檢測的散射光強(qiáng)度300KHZ（300KCt/sec）,。

三個批次的檢測結(jié)果如下：

一個批次是通過均質(zhì)機(jī)改變壓力,，檢測11個在線的樣品粒徑。從而形成了壓力與粒徑的相互關(guān)系,。

一個批次是采取不同的工藝條件導(dǎo)致了目標(biāo)粒徑的和第一批次的前兩個有了些許差別,。

最后在通過調(diào)節(jié)壓力后，才將最后的四個粒徑拉回到原來的目標(biāo)值,。

一個批次是用于臨床的研發(fā)批次,，間隔5分鐘采樣,，檢測了8個樣品，證明其找到的合適的壓力點是可以得到穩(wěn)定的粒徑的,。

結(jié)果：

第一次實驗（圖3 和圖4）結(jié)果表明了壓力與粒徑的關(guān)系,，很顯然，隨著曲線趨勢的擬合,，粒徑與壓力的斜率是9nm/1000 psi,。也可以說壓力每增加1000psi，樣品的粒徑就大約增大9nm,。

作用）,，剛剛好可以聚集在腫瘤部位而不被脾臟過濾掉。這也是一個可以保持物理化學(xué)性能（載藥量,、控制釋放,、過程能力、包括最后無菌滲入和凍干

第二批次的實驗（圖5）,，在1000 psi內(nèi)調(diào)節(jié)壓力,，壓力降低，最初的平均粒徑就比目標(biāo)粒徑偏低了5到7個nm的粒徑,，隨后的幾個點,，壓力升高，平均粒徑就比目標(biāo)粒徑增大了5到10個nm,。

最后一組測試數(shù)據(jù)（圖6）,，是來自使用在線粒度儀檢測的第一次臨床批次。雖然BIND公司之前有操作規(guī)程,，在粒徑超出目標(biāo)粒徑范圍后,，通過適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)壓力值來改變粒徑大小。如今,，就沒有必要再按照以前的老方法做了,。所有的八次測試均在100nm左右，粒徑及其均勻,。

結(jié)論：

DLS在線系統(tǒng)與Accurins的生產(chǎn)過程結(jié)合在一起,，通過找出最適宜的條件來保證整個批次的粒徑符合規(guī)格的要求。采用在線的測試手段,，可大量減少為了獲得預(yù)期的乳粒粒徑而改變工藝再去評估其是否符合的時間,。此外，產(chǎn)品質(zhì)量在線監(jiān)控要遠(yuǎn)比拿著脫線批次的樣品去實驗室檢測好的多,。DLS動態(tài)光散射在線是一種非常有價值的過程分析技術(shù),。

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