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復雜注射劑粒度表征的整體解決方案

復雜注射劑粒度表征的整體解決方案
上海奧法美嘉生物科技有限公司  2024-10-16  |  閱讀:719

本文隸屬于一體化解決方案系列,全文共 3107字,,閱讀大約需要 12分鐘


摘要:

復雜注射劑的粒徑控制是其制備中的關(guān)鍵一環(huán),,注射劑的平均粒徑、不溶性顆粒以及尾端大顆粒是其質(zhì)量控制的重要內(nèi)容,。Entegris(PSS)公司利用Nicomp系列儀器進行平均粒徑與粒徑分布檢測,,利用AccuSizer系列儀器進行不溶性顆粒與尾端大顆粒檢測,將兩者結(jié)合起來可以對復雜注射劑進行整體粒度表征,。


關(guān)鍵詞:

復雜注射劑;平均粒徑,;不溶性微粒,;尾端大顆粒


一、引言 

復雜注射劑是以注射途徑給藥的非均相體系,,如微乳/亞微乳,、脂質(zhì)體、微球,、納米乳、蛋白,、膠束,、環(huán)糊精包合物等。國內(nèi)往往也將復雜注射劑稱為特殊注射劑,。復雜注射劑的粒徑控制是其制備中的關(guān)鍵一環(huán),,很大程度上影響了復雜注射劑質(zhì)量。藥物粒度大小可以直接影響藥物溶解度,、溶解速度,,進而影響到臨床療效,,降低粒徑可以降低難溶性藥物的生物利用度,、增強藥物療效和實現(xiàn)藥物的靶向作用等作用,。同樣關(guān)注粒徑變化也是對于制劑穩(wěn)定性分析中重要的參考指標,。另外原輔料及相關(guān)制劑的粒徑大小對于藥物性能和一致性評價至關(guān)重要[1]。


二,、粒徑控制的關(guān)鍵點

復雜注射劑的平均粒徑,、不溶性微粒以及尾端大顆粒通常是粒徑控制的關(guān)鍵點。   


2.1 平均粒徑

平均粒徑是目前是最常見的檢測指標,,例如對于靜脈注射乳劑而言,,平均粒徑多在100-500nm之間,若平均粒徑過小則會降低藥物在體內(nèi)的有效濃度和持續(xù)時間,,增加毒副作用的風險,,過大則易發(fā)生血管堵塞與局部組織損傷,。另外相關(guān)指標還有D10,D50,,D90等,。復雜注射劑一般都是納米及亞微米劑型(微球一般在微米級別),一般采用動態(tài)光散射法儀器進行檢測,,通過平均粒徑,、D90、PI,、Span等值作為質(zhì)量控制指標,。


2.2 不溶性微粒

不溶性微粒往往是造成不良反應的重要原因,各國藥典針對靜脈注射明確要求控制10μm及25μm以上不溶性微粒的范圍,,中國藥典CP0903《不溶性微粒檢測法》指出“標示裝量為100ml或100ml以上的靜脈用注射液除另有規(guī)定外,每1ml中含有10μm及10μm以上的微粒數(shù)不得超過25粒,,含25μm及25μm以上的微粒數(shù)不得過3粒,;標示裝量為100ml以下的靜脈用注射液、靜脈注射用無菌粉末,、注射用濃溶液及供注射用無菌原料藥,,除另有規(guī)定外,每個供試品容器(份)中含有10μm及10μm以上的微粒數(shù)不得超過6000粒,,含25μm及25μm以上的微粒數(shù)不得過600?!?。但是區(qū)別普通注射劑,復雜注射劑往往需要根據(jù)本身特色來制定檢測方案,。例如對于蛋白注射劑中的不溶性微粒,美國藥典要求更關(guān)注小于10μm的粒子,,并建議將小于10μm的粒子分為2-5μm和5-10μm兩組,,表明對于蛋白注射劑而言,小于10μm的顆粒會對藥物的安全性和有效性產(chǎn)生重要影響,。


2.3 尾端大顆粒(LPC)

穩(wěn)定性研究一直是制劑里面重要的一項,,引起不穩(wěn)定的因素有很多,異常顆?;蛘哒f尾端大顆粒往往受到忽視,,以脂肪乳注射劑為例,,平均粒徑一般在100nm-300nm,但是5μm以上的乳粒往往大量存在,,而這些尾端大顆粒的存在一方面會吸附小顆粒,變成更大的顆粒,,導致穩(wěn)定性差,,造成破乳、油相分離等現(xiàn)象,,出現(xiàn)質(zhì)量問題,;另一方面,尾端大顆粒進入人體后,,很容易造成靜脈炎,、栓塞等不良反應,,甚至導致患者死亡,。傳統(tǒng)粒度檢測方法很難精準檢測到尾端大顆粒的存在,,從而造成研發(fā)人員的忽略,。因此,對于脂肪乳而言,,藥典建議通過光阻法來檢測>5 μm的大乳粒,即PFAT5值,。但是現(xiàn)在隨著研發(fā)的深入,,尤其是制備的制劑粒徑越來越小,,很多廠家已經(jīng)開始主動關(guān)注更小尺寸的尾端大顆粒。


三,、粒度檢測方法     

3.1 平均粒徑

(1)納米及亞微米劑型

微乳/亞微乳,、脂質(zhì)體、納米乳,、納米微泡,、注射混懸劑(納米晶、結(jié)合蛋白)等復雜注射劑的平均粒徑,,一般通過動態(tài)光散射法(納米粒度儀)進行平均粒徑的檢測。利用Nicomp系列儀器對不同復雜注射劑進行平均粒徑檢測,。


表1 多種劑型的平均粒徑結(jié)果檢測


脂肪乳注射劑平均粒徑

(Nicomp Z3000 檢測結(jié)果:≈200nm)

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脂質(zhì)體平均粒徑

(Nicomp Z3000 檢測結(jié)果:≈189nm)

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納米乳平均粒徑

(Nicomp Z3000 檢測結(jié)果:≈51nm)

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微泡平均粒徑

(Nicomp Z3000 檢測結(jié)果:≈ 666nm)

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蛋白注射劑平均粒徑

(Nicomp Z3000 檢測結(jié)果:≈18nm)

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膠束平均粒徑

(Nicomp Z3000 檢測結(jié)果:≈13nm)

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(2)微米劑型

微球,、微泡等一般通過單顆粒光學傳感技術(shù)的光阻法檢測平均粒徑,從而獲得真實粒徑分布,,保證質(zhì)量安全,。也可以通過激光衍射儀檢測平均粒徑,,對比原研制劑,,控制粒徑范圍。利用AccuSizer系列儀器對不同復雜注射劑進行平均粒徑檢測,。


表2 微米級復雜注射劑的平均粒徑結(jié)果檢測


微球平均粒徑

(AccuSizer A7000檢測結(jié)果:體積徑≈13μm)

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微泡平均粒徑

(AccuSizer A9000檢測結(jié)果:≈0.51μm)

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3.2 不溶性微粒

目前最常用的檢測不溶性微粒的方法是光阻法(光消減、光遮蔽),。


(1)蛋白類注射劑的不溶性微粒

由于蛋白類注射劑本身粒徑很小,,一般直接進行檢測,即可獲得不溶性微粒結(jié)果,。需要注意的是,,蛋白類注射劑往往是小劑量型,可采用微量進樣系統(tǒng),,AccuSizer A2000USP最小進樣量低至180μL,,或采用多支混合后檢測獲得數(shù)據(jù)。FDA指導文件中指出蛋白類注射劑需關(guān)注更小粒徑的不溶性微粒,,具體案例可參考后續(xù)內(nèi)容,。


(2)微球的不溶性微粒

由于微球本身的粒徑范圍屬于不溶性微粒檢測范圍,所以微球的檢測一般通過特殊溶劑溶解掉微球本身后,,檢測溶劑里的不溶性微粒。


(3)脂肪乳注射劑的不溶性微粒

脂肪乳注射劑中乳粒濃度很高,并且包含大量的大乳粒,,屬于一種特殊意義上的不溶性微粒,,目前僅檢測PFAT5,部分藥企在研發(fā)階段會通過顯微鏡或者溶掉乳粒的方法進行檢測,。


3.3 尾端大顆粒

(1)脂肪乳注射劑PFAT5

脂肪乳注射劑的尾端大顆粒曾造成過嚴重的醫(yī)療事故,,從而引起了對尾端大顆粒的關(guān)注,目前藥典要求必須檢測尾端大于5μm的乳滴占油相體積比例小于0.05%即PFAT5<0.05%,。利用AccuSizer系列儀器對脂肪乳注射劑的PFAT5進行檢測,。


表3 脂肪乳注射劑PFAT5檢測


脂肪乳PFAT5

(AccuSizer A7000 APS檢測結(jié)果)

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(2)蛋白聚集

蛋白的平均粒徑通常在幾納米至幾十納米左右,但蛋白非常容易團聚,,其團聚體通常在亞微米級別,。對蛋白聚集檢測一般通過帶有多峰分布的納米粒度儀進行定性分析,也可以通過可集聚光束的光阻法進行計數(shù)分析,。利用Nicomp與AccuSizer系列進行定性檢測與定量檢測。


表4 蛋白聚集檢測


蛋白聚集定性檢測

(Nicomp Z3000檢測結(jié)果)

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蛋白聚集定量檢測

(AccuSizer A9000 FX-nano-SIS檢測結(jié)果)

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(3個蛋白樣品聚集差異)


(3)注射混懸劑尾端顆粒

對于混懸劑而言,,尾端大顆粒尤其是微米級別的顆粒含量對質(zhì)量影響嚴重,。大顆粒的存在會加速混懸劑的沉降速度,影響其穩(wěn)定性,;也會降低混懸劑的生物利用度和藥效,,從而影響治療效果。通過基于單顆粒光學傳感技術(shù)的光阻法,,可以定量分析尾端顆粒含量及分布情況,。從而達到對尾端顆粒進行分析,進而改善工藝,,控制質(zhì)量。AccuSizer系列顆粒計數(shù)器通過單顆粒傳感器技術(shù)(SPOS),,具有1024數(shù)據(jù)通道,,最小可區(qū)分0.01 μm顆粒粒徑差異。


表5 注射混懸劑尾端大顆粒檢測


注射混懸劑尾端大顆粒

(AccuSizer A7000 AD檢測結(jié)果)

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(兩種混懸劑尾端顆粒分布差異)


(4)脂質(zhì)體

PF文件建議脂質(zhì)體在關(guān)注平均粒徑的同時,,也要關(guān)注“大顆粒”的影響,,尾端大顆粒的存在往往會吸附小顆粒,,影響脂質(zhì)體穩(wěn)定性。不同制備工藝下脂質(zhì)體粒徑及尾端大粒子分布結(jié)果差異很大,,可以通過Nicomp 多峰分布和AccuSizer A7000計數(shù)根據(jù)實際粒徑情況分析尾端顆粒變化,。


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圖1  不同孔徑濾芯過濾對脂質(zhì)體尾端大顆粒的影響[2]


四、粒度檢測解決方案 

Entegris(PSS)可以提供復雜注射劑粒度檢測問題的最優(yōu)化方案,其中準確分析尾端大顆粒更是利用了Entegris(PSS)獨有技術(shù)進行開發(fā)而成,,是全球先進的分析方法之一,。


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針對于不同類型的復雜注射劑,可以選用不同類型的儀器,,Nicomp系列與AccuSizer系列儀器如圖所示,。


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圖2 Nicomp系列產(chǎn)品


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圖3 AccuSizer系列產(chǎn)品


參考文獻

[1]  王云云.藥物制劑技術(shù)[M].重慶大學出版社:201608.384.[2] Size Distribution of Various Types of Liiposomes Analyzed by Nicomp380 and Accu Sizer 780AD

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