上海奧法美嘉生物科技有限公司
已認(rèn)證
上海奧法美嘉生物科技有限公司
已認(rèn)證
全文共 5735 字,閱讀大約需要 18 分鐘
摘要:蛋黃米諾地爾,,一款備受矚目的生發(fā)神器,,正以其獨(dú)特的技術(shù)和成分,幫助越來越多的人重拾濃密秀發(fā),。Oaku團(tuán)隊致力于通過納米技術(shù),,特別是通過珠磨法制備了5%MXD納米顆粒制劑(MXD-NPs),。該配方既具有MXD納米顆粒的分散性,,又通過使用靶向毛囊的納米顆粒來增強(qiáng)毛發(fā)生長效果,從而解決MXD治療AGA中的療效和安全性之間的平衡問題,。
1 探秘生發(fā)神器——米諾地爾的前世今生
米諾地爾,,一款備受矚目的生發(fā)神器,正以其獨(dú)特的技術(shù)和成分,,幫助越來越多的人重拾濃密秀發(fā),。這款產(chǎn)品以古代文明米諾斯王國的名字命名,,寓意著恢復(fù)頭發(fā)生長的神奇力量,。
作為目前全球最暢銷的生發(fā)藥物,米諾地爾的出現(xiàn)卻充斥著意外,。在被發(fā)現(xiàn)這款藥物針對脫發(fā)的強(qiáng)大療效之前,,它還僅僅是一款治療高血壓的臨床藥物。
不過,,在上世紀(jì)70年代,,醫(yī)生們意外發(fā)現(xiàn)了米諾地爾的另類副作用:可讓高血壓患者重新長出毛發(fā)。這個意外發(fā)現(xiàn),,幾乎一舉扭轉(zhuǎn)了人類治療脫發(fā)無專用藥物的尷尬局面,。
米諾地爾(英語:Minoxidil)是一種鉀通道開放藥,這類藥物在降壓時常伴有反射性心動過速和心輸出量的增加,。對于血管擴(kuò)張的作用具有選擇性,,見于冠狀動脈,胃腸道血管和腦血管,,而不擴(kuò)張腎和皮膚血管,。它還可以減低或停止掉發(fā)并且促進(jìn)毛發(fā)再生。在實際應(yīng)用中,,米諾地爾是美國FDA公認(rèn)的唯一有效治療脫發(fā)的外用藥物,,在全球近百個國家都活躍著它的身影。[1]
米諾地爾主要有酊劑,、擦劑,、噴霧劑和泡沫劑等劑型,臨床中酊劑和擦劑更為常用,。按照藥物含量分類,,又可以分為2%濃度和5%濃度兩種,2%的劑型多用于女性和兒童,,5%的劑型多用于男性,,女性也同樣可以使用。
截止2022年,,中國脫發(fā)患病人數(shù)達(dá)到2.53億人,,預(yù)計2030年,中國的脫發(fā)人群數(shù)量將增長至2.58億人左右,。足見米諾地爾在中國的市場潛力巨大,。[2]
2 米諾地爾制備挑戰(zhàn)——療效和安全性的平衡
然而,,目前上市的米諾地爾也面臨著一些挑戰(zhàn):在治療雄激素性脫發(fā)(AGA)過程中,不同濃度的米諾地爾(MXD)對毛發(fā)生長效果的差異性研究不夠充分,、高濃度MXD可能帶來的不良反應(yīng)風(fēng)險也尚未探明,。
科研人員一直致力于克服這些問題。
Oaku團(tuán)隊專注于運(yùn)用納米技術(shù),,特別是通過珠磨法成功制備了含有5%MXD的納米顆粒制劑(MXD-NPs),。這一制劑不僅繼承了MXD納米顆粒的良好分散性,還通過靶向毛囊的納米顆粒,,顯著增強(qiáng)了毛發(fā)生長的效果,,從而巧妙地平衡了MXD在治療雄激素性脫發(fā)(AGA)中的療效與安全性問題,。
MXD配方的性能受到其平均粒徑,、溶解度、粘度和Zeta電位等參數(shù)的深刻影響,。藥物在制劑中的溶解狀態(tài)有助于其滲透角質(zhì)層,,深入皮膚組織乃至血液循環(huán)。然而,,納米顆粒若尺寸過大,,則難以通過角質(zhì)層,從而限制了其滲透效果,。值得欣喜的是,,MXD納米顆粒能夠精準(zhǔn)地靶向毛囊,因此在促進(jìn)毛發(fā)生長方面,,其效果遠(yuǎn)勝于傳統(tǒng)的商業(yè)化MXD溶液,。此外,納米顆粒還顯著提高了MXD在上部毛囊中的含量,,并激活了毛囊干細(xì)胞,,這一創(chuàng)新策略有望大幅提升MXD在治療雄激素性脫發(fā)中的療效和安全性。
因此,,如何高效地制備出粒徑適中,、均一性好、分散性強(qiáng)且穩(wěn)定性高的MXD納米顆粒,,成為了當(dāng)前研究的重中之重,。本文旨在簡要介紹Oaku課題組在此方面的實驗進(jìn)展,以期為讀者提供有關(guān)這一領(lǐng)域的最新動態(tài),。[3]
3 實驗方案步驟:
制備MXD納米粒子分散體
MXD-NPs制備:
將MXD粉末和MC(用于增強(qiáng)MXD納米粒子的分散性并提高珠磨機(jī)的粉碎效率)混合,,然后使用瑪瑙研缽在4℃條件下研磨1.5小時,并將混合物(MXD 5g 和 MC 8g)懸浮在100 mL含有甲基p的純化水中,,使用羥基苯甲酸酯(0.026%)和對羥基苯甲酸丙酯(0.014%)作為防腐劑,。將分散體裝在有氧化鋯珠(直徑為0.1mm)的2mL管中攪拌,。
之后,通過超聲波處理5分鐘以及珠磨機(jī)研磨30秒,。超聲波和珠磨機(jī)處理在4℃下交替重復(fù)30次,。
此外,使用臺式珠子粉碎機(jī)粉碎研磨分散體120分鐘,,并將獲得的分散體用作MXD-NPs,。
MXD-MPs制備:
具有相同成分的未研磨分散體(5%MXD、8%MC,、0.026%對羥基苯甲酸甲酯和 0.014% 對羥基苯甲酸丙酯添加到純水中)被定義為MXD-MPs(對照組),,并且兩種 MXD 制劑的pH值均調(diào)整至6.8。
表征
MXD含量檢測——液相色譜(HPLC)
粒度檢測——納米粒度儀(DLS),、納米顆粒跟蹤分析儀(NTA),、原子力顯微鏡(AFM)
Zeta電位檢測——Zeta電位分析儀(ELS)
生發(fā)效果評估
4.1 數(shù)碼相機(jī)拍攝——實驗前2天剃除C57BL/6小鼠背部毛發(fā),然后每天一次將MXD制劑重復(fù)應(yīng)用于C57BL/6小鼠的· 4.2 背部區(qū)域,,并每天使用數(shù)碼相機(jī)拍攝毛發(fā)生長,。
4.3 毛囊中IGF-1和VEGF蛋白測試——酶標(biāo)儀測定吸光度
4.4 皮膚組織、毛發(fā)隆起,、毛球和血液中的MXD含量測量——HPLC,、蛋白質(zhì)測定試劑盒。
4.5 通過HE和免疫染色來評定毛發(fā)生長效果——顯微鏡,。
結(jié)果討論
實驗采用珠磨法成功制備了含有5%MXD固體納米粒子的分散體,。為了提高M(jìn)XD納米粒子的分散性,并避免藥物濃度上升導(dǎo)致制劑中分散顆粒的加速聚集,,研究人員特別添加了高甲基纖維素(MC),。在本次試驗中,選用了8%的MC含量來制備MXD-NPs,,即含有5%MXD固體納米粒子的懸浮液,,從而有效防止了MXD固體納米顆粒在制劑中的聚集。
同時,,研究人員還測量了MXD配方的平均粒徑,、溶解度、粘度和zeta電位等關(guān)鍵參數(shù)(如下表1所示),,以便更全面地了解和分析其性能,。
表1.MXD-MPs 和 MXD-NPs平均粒徑、溶解度,、粘度和 zeta 電位對比
此外,,制備的MXD納米粒子分散體的穩(wěn)定性也是重點(diǎn)評估指標(biāo)。通過追蹤14天外觀的變化,,以及測定體系中MXD含量來評估其穩(wěn)定性,,結(jié)果如下圖1和圖2所示,。由結(jié)果可知,MXD-NPs具有更好的長期穩(wěn)定性,。
圖1.MXD-MPs 和 MXD-NPs存放14天實物圖
圖2.MXD-MPs 和 MXD-NPs存放14天MXD含量變化曲線圖
通過C57BL/6小鼠背部毛發(fā)實驗,,進(jìn)一步評估不同樣品生發(fā)效果。其結(jié)果見圖3和圖4,。
Vehicle MXD-MPs MXD-NPs CA-MXD
圖3.MXD制劑對C57BL/6小鼠重復(fù)處理(每天1次)的數(shù)碼照片,。從上至下依次為第1、8,、10天記錄照片,;MXD制劑依次為:Vehicle(載體,僅使用用于制備MXD-MPs和MXD-NPs制劑的載體,。),、MXD-MPs和MXD-NPs、CA-MXD(市售MXD溶液)
Vehicle MXD-MPs MXD-NPs CA-MXD
圖4.反復(fù)應(yīng)用MXD制劑(每天1次)8 d和10 d后C57BL/6小鼠皮膚橫切面圖像,。從上至下依次為第8,、10天記錄照片;MXD制劑依次為:Vehicle(載體,,僅使用用于制備MXD-MPs和MXD-NPs制劑的載體。),、MXD-MPs和MXD-NPs,、CA-MXD(市售MXD溶液)
通過圖3和圖4結(jié)果可知,MXD-NPs配方比CA-MXD配方更早產(chǎn)生了頭發(fā)生長,。對于這一現(xiàn)象,,進(jìn)一步對毛囊傳遞途徑進(jìn)行了新的評估,將毛囊分為上部(毛囊隆起區(qū))和下部(毛囊球),??砂l(fā)現(xiàn)MXD-NPs處理的小鼠的毛囊隆起區(qū)中的MXD濃度高于CA-MXD處理的小鼠,而MXD-NPs處理的小鼠的毛囊球和皮膚組織中的MXD含量低于CA-MXD處理的小鼠(圖5),。
另外,,在MXD-NPs處理的小鼠的血液中沒有檢測到MXD(圖5)。通常認(rèn)為藥物通過連續(xù)的角質(zhì)層(SC)或通過附屬物穿透皮膚,。Nagai等人報道過平均直徑約為200 nm的納米顆粒通過角質(zhì)層阻止了納米顆粒的滲透,。溶解在制劑中的藥物被認(rèn)為會滲透角質(zhì)層并深入皮膚組織以及血液中。
在本實驗中,,MXD-NPs的粒徑為70-200 nm,,這些納米顆粒可能難以通過角質(zhì)層,。MXD-NPs中固體MXD的比例超過99%,,這意味著只有很少量的MXD能夠滲透角質(zhì)層,。這可能解釋了MXD-NPs處理的小鼠皮膚組織和血液中MXD含量較低的現(xiàn)象。另外,,納米顆??赡芡ㄟ^毛囊孔道遷入毛囊,增強(qiáng)MXD治療脫發(fā)的療效,,提高患者在療效和安全性方面的滿意度,。
圖5. 在MXD制劑應(yīng)用后的4小時內(nèi),C57BL/6小鼠的皮膚組織(A),,毛囊隆起區(qū)(B),,毛囊球(C)和血液(D)中的MXD含量。n = 4-12,。MXD-MPs,,應(yīng)用MXD-MPs的小鼠。MXD-NPs,,應(yīng)用MXD-NPs的小鼠,。CA-MXD,應(yīng)用CA-MXD的小鼠,。N.D.,,不可檢測。* p < 0.05與每組MXD-MPs相比,。#p < 0.05與每組CA-MXD相比,。
這些研究結(jié)果表明,與毛囊中的MXD含量相比,,毛囊隆起區(qū)中的MXD含量可能與促進(jìn)頭發(fā)生長的效果更強(qiáng)相關(guān),。眾所周知,隆起區(qū)的細(xì)胞具有干細(xì)胞特性,,并能產(chǎn)生次級胚細(xì)胞,,在生長期開始時產(chǎn)生新的毛干[38]。假設(shè)注入到毛囊隆起區(qū)的MXD激活了毛囊上皮干細(xì)胞,。因此,,進(jìn)一步進(jìn)行了免疫組織化學(xué)染色來評估表達(dá)CD200的干細(xì)胞的增殖和激活情況。結(jié)果顯示,,在接受MXD-NPs處理的小鼠中,,CD200的表達(dá)觀察到在隆起區(qū)和亞隆起區(qū),而在接受CA-MXD處理的小鼠中,,CD200只在毛囊隆起區(qū)的一個更有限的區(qū)域內(nèi)觀察到(圖6),。
圖6.MXD制劑對C57BL/6小鼠皮膚組織(毛囊隆起區(qū)和毛囊球)的顯微效果,在重復(fù)使用開始后的8天(每天一次),。(A) C57BL/6小鼠皮膚組織標(biāo)本的H&E染色圖像(條狀刻度表示100μm),;(B) 圖A中方框所示區(qū)域的高倍顯微鏡圖像(條狀刻度表表示50μm),;(C)圖A中顯示的連續(xù)片段的CD200免疫染色的光學(xué)圖像(條狀刻度表表示100μm);(D)圖C中方框所示區(qū)域的高倍顯微鏡圖像(條狀刻度表表示50μm),。箭頭表示CD200的表達(dá),。CD200染成棕色;與CA-MXD組相比,,MXD-NPs組中的CD200表達(dá)增強(qiáng),。
綜上所述,這些結(jié)果表明,,MXD-NPs將高M(jìn)XD含量傳遞到毛囊隆起區(qū),,可能導(dǎo)致毛囊上皮干細(xì)胞的增殖和激活,從而增強(qiáng)頭發(fā)生長的效果(圖7),。然而,,目前對于MXD如何促進(jìn)頭發(fā)生長的理解還很有限,對于MXD與干細(xì)胞之間的直接相互作用也知之甚少,。MXD納米顆粒粒徑,,穩(wěn)定性作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。
圖7.MXD-MPs(粉末型),、MXD-NPs(納米顆粒型)和CA-MXD(溶液型)配方向毛囊隆起區(qū)和毛囊球區(qū)域輸送藥物的示意圖,。
總結(jié)
Oaku團(tuán)隊成功開發(fā)了一種含有5%米諾地爾(MXD)的納米顆粒制劑,用于增強(qiáng)小鼠的毛發(fā)生長,。這項研究為我們展示了納米技術(shù)在藥物輸送中的巨大潛力,。
在實驗中,MXD納米顆粒表現(xiàn)出了顯著的優(yōu)勢,。與商業(yè)化MXD溶液相比,MXD納米顆粒能夠更高效地靶向毛囊,,導(dǎo)致了更加顯著的毛發(fā)生長,。研究結(jié)果顯示,MXD納米顆粒使得MXD在上部毛囊中的含量顯著增加,,進(jìn)而激活了毛囊干細(xì)胞,,為雄激素性脫發(fā)的治療提供了新的可能性。
4 HM&M珠磨機(jī)
常見分散方法的球磨法或砂磨機(jī),,在分散時物料,、磨珠與機(jī)體之間的撞擊會對納米晶、混懸劑中的納米顆粒造成損傷,,磨損的材料進(jìn)入料液中會變成難以除去的雜質(zhì),,這對料液的純度產(chǎn)生不利的影響,此外,,機(jī)械力過大時局部升溫過快,,也會導(dǎo)致物料的不穩(wěn)定,,影響后續(xù)的使用。
日本HM&M珠磨機(jī)的UAM機(jī)型采用立式珠磨設(shè)計,,使得流經(jīng)腔體的物料能獲得充分的珠磨分散和破碎,,獲得更為均一體系。同時,,UAM也是世界上首次采用離心分離方式分離磨珠的珠磨機(jī),。利用離心力將磨珠和漿液分離,因此不需要考慮漿液出口處的間隙大小,,即使是使用微珠,,也不會發(fā)生堵塞。UAM是第一臺用于納米分散的珠磨機(jī),,并用于商業(yè)生產(chǎn),,可適用于細(xì)至15μm的微珠,這是目前最小的磨珠,。UAM不僅適用于微珠,,還適用于1mm的較大磨珠,適用范圍廣,,可應(yīng)用于亞微米粒子的粉碎或納米粒子的分散等多個領(lǐng)域,。同時,設(shè)計簡單,,易于拆卸和組裝,。也容易回收殘留在研磨腔體中的漿料。
可使用微小磨珠進(jìn)行連續(xù)分散和粉碎處理離心式珠料分離器,,能應(yīng)對各種磨珠粒徑
磨珠切換簡單,,操作便利
拆卸和組裝操作便利,易于回收漿料
具有良好的清潔性,,方便應(yīng)對物料切換
圖8. HM&M珠磨機(jī)
5 高壓微射流均質(zhì)機(jī)
PSI-20高壓微射流均質(zhì)機(jī)(小試兼中試型)采用固定結(jié)構(gòu)的均質(zhì)腔,,通過電液傳動的增壓器使物料在高壓作用下以極大的速度流經(jīng)交互容腔的微管通道,物料流在此過程中受到高剪切力,、高碰撞力,、空穴效應(yīng)等物理作用,使得平均粒徑降低,、體系均一穩(wěn)定,,由此獲得理想的均質(zhì)、分散,、去團(tuán)聚的結(jié)果,。
最高2069 bar的均質(zhì)壓力,最高處理量20L/h (PSI-20)
采用特殊設(shè)計Y型腔,去除尾端大顆粒效果佳,,物料的混合更均一,,處理效率高。
屏顯界面,,數(shù)據(jù)可溯源:支持?jǐn)?shù)據(jù)導(dǎo)出設(shè)定壓力及實時壓力,、監(jiān)測點(diǎn)溫度、實時流量,、時間等,。
配置K型熱電偶:可用于實施監(jiān)測料液溫度。
低噪音:運(yùn)行音量低于70分貝,,工作環(huán)境友好型,。
圖9.PSI-40 高壓微射流均質(zhì)機(jī)
6 平均粒徑檢測
難溶性藥物,如米諾地爾的粒徑對其后續(xù)藥用效果具有很大影響,。溶解在制劑中的藥物滲透角質(zhì)層并深入皮膚組織以及血液中,,而過大尺寸的納米顆粒則難以透過角質(zhì)層,進(jìn)而阻止了納米顆粒的滲透,。MXD納米顆粒可以高效地靶向毛囊,,導(dǎo)致毛發(fā)生長比商業(yè)化MXD溶液更為顯著,。此外,納米顆粒使得MXD在上部毛囊中的含量顯著增加,,并激活毛囊干細(xì)胞,,因此,需要制備尺寸均一,,分散性好的納米顆粒用于有效的提高生發(fā)效果,。
Nicomp納米激光粒度儀系列
Nicomp系列納米激光粒度儀采用動態(tài)光散射原理檢測分析樣品的粒度分布,基于多普勒電泳光散射原理檢測ZETA電位,。
圖10. Nicomp 3000系列(實驗室)
粒徑檢測范圍0.3nm-10μm,,ZETA電位檢測范圍為+/-500mV
搭載Nicomp多峰算法,可以實時切換成多峰分布觀察各部分的粒徑,。
高分辨率的納米檢測,Nicomp納米激光粒度儀對于小于10nm的粒子仍然現(xiàn)實較好的分辨率和準(zhǔn)確度,。
圖10.1∶高斯粒徑分布圖
圖10.2∶Nicomp多峰粒徑分布圖
7 尾端大粒子濃度檢測
而過大尺寸的納米顆粒則難以透過角質(zhì)層,,進(jìn)而阻止了納米顆粒的滲透。MXD納米顆??梢愿咝У匕邢蛎?,導(dǎo)致毛發(fā)生長比商業(yè)化MXD溶液更為顯著。因此,對于大顆粒(尾端大粒子)的監(jiān)控,,對于篩選并優(yōu)化米諾地爾配方,,成品檢測具有重要意義。
AccuSizer顆粒計數(shù)器系列
AccuSizer系列在檢測液體中顆粒數(shù)量的同時精確檢測顆粒的粒度及粒度分布,,通過搭配不同傳感器,、進(jìn)樣器,適配不同的樣本的測試需求,,能快速而準(zhǔn)確地測量顆粒粒徑以及顆粒數(shù)量/濃度,。
圖11. AccuSizer A7000系列
檢測范圍為0.5μm-400μm(可將下限拓展至0.15μm)。
0.01μm的超高分辨率,,AccuSizer系列具有1024個數(shù)據(jù)通道,,能反映復(fù)雜樣品的細(xì)微差異,為研發(fā)及品控保駕護(hù)航,。
靈敏度高達(dá)10PPT級別,,即使只有微量的顆粒通過傳感器,也可以精準(zhǔn)檢測出來,。
8 穩(wěn)定性分析檢測
米諾地爾屬于難溶性藥物,,其粒徑在亞微米到微米級別,分散體系如果穩(wěn)定性差,,可較短時間內(nèi)發(fā)生沉降分層,。在實際使用過程中,穩(wěn)定性的差異也會影響產(chǎn)品均一性,,產(chǎn)品中納米顆粒粒徑的情況,。而納米顆粒的粒徑大小會直接影響其生發(fā)效果,是否會滲透,,是否會被角質(zhì)層阻隔,,是否在毛囊中積累等。因此,,在米諾地爾配方選擇及工藝優(yōu)化階段,,穩(wěn)定性的評估非常重要,通過快速評估穩(wěn)定性,,可在研發(fā)階段對不同米諾地爾配方進(jìn)行篩選,,對工藝進(jìn)行優(yōu)化,大大縮短研發(fā)時間,。
LUM穩(wěn)定性分析儀
LumiFuge穩(wěn)定性分析儀可以直接測量整個樣品的分散體的穩(wěn)定性,,檢測和區(qū)分各種不穩(wěn)定現(xiàn)象,如上浮,、絮凝,、聚集、聚結(jié)、沉降等,,通過測量結(jié)果可用來開發(fā)新的配方和優(yōu)化現(xiàn)有的配方及工藝,。
圖12. LUM穩(wěn)定性分析儀系列
快速、直接測試穩(wěn)定性,,無需稀釋,,溫度范圍寬廣
可同時測8個樣品,測量及辨別不同的不穩(wěn)定現(xiàn)象及不穩(wěn)定性指數(shù)
加速離心,,最高等效2300倍重力加速度
9 過濾
在米諾地爾制備過程中,,過濾可有效去除米諾地爾中的尾端大顆粒和其他雜質(zhì),使得樣品體系更為均一,。過濾時使用不同的膜將會影響物理攔截,,吸附攔截等效果,需根據(jù)不同的工藝選擇能相容該產(chǎn)品的濾芯,。
Entegris濾芯
Entegris-Anow是一家高分子微孔膜過濾企業(yè),,專業(yè)從事MCE、Nylon,、PES,、PVDF、PTFE等(膜孔徑為0.03μm~10μm)微孔膜的研發(fā)及生產(chǎn),,具有二十多年服務(wù)與醫(yī)藥客戶經(jīng)驗,,并為全球生物制藥、醫(yī)療器械,、食品飲料,、實驗室分析、微電子及工業(yè)等領(lǐng)域的客戶提供過濾,、分離和凈化解決方案,。
參考資料:
[1] A. K. Gupta, M. Talukder, M. Venkataraman, et al. Minoxidil: a comprehensive review[J]. Journal of Dermatological Treatment,2021, DOI:10.1080/09546634.2021.1945527]
[2] 中國米諾地爾行業(yè)發(fā)展深度分析與投資前景預(yù)測報告(2023-2030年)
[3] Oaku Y, Abe A, Sasano Y, Sasaki F, Kubota C, Yamamoto N, Nagahama T, Nagai N. Minoxidil Nanoparticles Targeting Hair Follicles Enhance Hair Growth in C57BL/6 Mice. Pharmaceutics. 2022 Apr 27;14(5):947. doi: 10.3390/pharmaceutics14050947. PMID: 35631533; PMCID: PMC9145891.
[4] Barry, B.W. Novel mechanisms and devices to enable successful transdermal drug delivery. Eur. J. Pharm. Sci. 2001, 14, 101–114.
[5] Nagai, N.; Ito, Y. Excessive hydrogen peroxide enhances the attachment of amyloid β1-42 in the lens epithelium of UPL rats, a hereditary model for cataracts. Toxicology 2014, 315, 55–64.
[6] Nagai, N.; Iwai, Y.; Sakamoto, A.; Otake, H.; Oaku, Y.; Abe, A.; Nagahama, T. Drug delivery system based on minoxidil nanoparticles promotes hair growth in C57BL/6 mice. Int. J. Nanomed. 2019, 14, 7921–7931.
[7] Garza, L.A.; Yang, C.C.; Zhao, T.; Blatt, H.B.; Lee, M.; He, H.; Stanton, D.C.; Carrasco, L.; Spiegel, J.H.; Tobias, J.W.; et al. Bald scalp in men with androgenetic alopecia retains hair follicle stem cells but lacks CD200-rich and CD34-positive hair follicle progenitor cells. J. Clin. Investig. 2011, 121, 613–622.
相關(guān)產(chǎn)品
更多
相關(guān)文章
更多
技術(shù)文章
2025-01-15技術(shù)文章
2024-12-30技術(shù)文章
2024-12-21技術(shù)文章
2024-12-18虛擬號將在 秒后失效
使用微信掃碼撥號