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【ALP-TS-23006A】復雜注射劑之脂質(zhì)體的制備及表征一體化解決方案

上海奧法美嘉生物科技有限公司 2023-04-04 | 閱讀：779

1脂質(zhì)體粒徑控制的重要性

納米脂質(zhì)體 (nanoliposomes) 是一種具有類細胞膜磷脂雙分子層的納米囊泡體,，因為磷脂層與細胞膜的結構類似,，可以與細胞膜融合,，從而將藥物送入細胞核中。脂質(zhì)體載體獨特的釋藥機制,，使其不但可以增加藥物溶解度,，還具有潛在的緩釋或靶向特性，廣受研發(fā)人員的青睞,，全球范圍內(nèi)已有 10 余種注射用脂質(zhì)體產(chǎn)品獲批上市,。

納米藥物與其他藥物一樣，必須具有安全性,、可控性與有效性,，有效性是納米藥物實現(xiàn)疾病治療的基礎。脂質(zhì)納米注射劑經(jīng)給藥在體內(nèi)運轉時,，需要克服多重生理/病理屏障,，才能安全到達靶點發(fā)揮治療作用，在發(fā)揮其藥效前需要克服血液,、組織,、細胞和細胞器等多重屏障[1]。通過調(diào)控納米藥物本身的物理化學性質(zhì),，如納米藥物的大小,、形狀、表面電荷等,，一定程度上能夠克服藥物遞送障礙[2]。

相比于傳統(tǒng)注射劑,，脂質(zhì)體具有靶向作用,，可減輕藥物的毒副作用，機體器官對不同粒徑微粒的阻留能力不同,，可通過脂質(zhì)體注射劑的粒徑控制實現(xiàn)藥物被動靶向效果[3],。脂質(zhì)體粒徑小于50nm時一般都能夠靶向至脾組織；在50~100nm時能靶向至肝組織,；在0.1~0.2μm時能夠靶向至肝組織肝巨噬細胞的溶酶體,；在7~12μm時可被肺組織細胞攝取,；＞12μm時能夠被毛細血管上皮細胞攝取進而到達荷瘤組織內(nèi),；＞15μm時能被腸系膜動脈等血管上皮細胞攝取[4]。

脂質(zhì)體的粒徑直接影響藥物的釋放,、生物利用度,、載藥量、靶向性等,，在制備時應控制粒子的大小,，獲得較窄且均勻的粒度分布。

奧法美嘉平臺提供整套的脂質(zhì)體的表征及解決方案，可用于快速評估,、優(yōu)化脂質(zhì)體的配方和工藝：PSI高壓微射流均質(zhì)機對脂質(zhì)體進行制備和粒徑控制,、Nicomp粒度分析儀分析平均粒徑及Zeta電位的檢測、AccuSizer顆粒計數(shù)器分析大粒子濃度,，Lumispoc顆粒計數(shù)器分析小粒子濃度,、Lum穩(wěn)定性分析儀快速分析脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，Entegris-ANOW濾芯過濾雜質(zhì)及大顆粒,。

2脂質(zhì)體制備流程概述

在脂質(zhì)體的制備方法中有多種制備方法,，傳統(tǒng)的方法如：薄膜水化法、溶劑注入法,、逆向蒸發(fā)法等,。這些方法幾乎都是先將脂質(zhì)溶解在有機溶劑中，然后再去除有機溶劑,。另外,，也有大量的非傳統(tǒng)制備方法用于研究，如超臨界流體(supercritical fluid, SCF),、微流體技術,、冷凍干燥法。此處,，介紹一種脂質(zhì)體的制備流程,，見圖1，通過傳統(tǒng)方法制備粒徑比較大的粗脂質(zhì)體,，在除去有機溶劑后,，再通過微射流均質(zhì)的方式進一步降低粒徑及進行整粒；而后通過超濾進行純化,，得到粒徑均一,、滿足使用安全要求的脂質(zhì)體。脂質(zhì)體的平均粒徑和粒度分布是脂質(zhì)體藥品關鍵質(zhì)量特性,，顯著影響其體內(nèi)行為,。溶解磷脂可能需要用到毒性比較大的有機溶劑，溶劑殘留需要符合ICH相關規(guī)定,，除去可能存在困難,。超濾是影響粒徑和溶劑殘留的關鍵工藝，也是達到控制的最后一步工藝,。[5]

圖1 脂質(zhì)體制備與表征流程圖

3脂質(zhì)體粒度控制

脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)屬于非均相熱力學不穩(wěn)定系統(tǒng),，脂質(zhì)體在制備過程中，若粒徑大小及分布不合格,，則會影響產(chǎn)品后續(xù)質(zhì)量問題,。粗脂質(zhì)粒需要經(jīng)過高壓均質(zhì)或微射流進行整粒,，而后進行超濾純化，得到粒徑均一的脂質(zhì)體,。高壓微射流均質(zhì)機具有大規(guī)模,、連續(xù)化生產(chǎn)等特點，通過高速撞擊,、剪切與空穴作用達到均質(zhì)與細化的目的,，現(xiàn)已有用于制備阿糖苷、中鏈脂肪酸,、茶多酚及維生素C等納米脂質(zhì)體的實例,。[6]

高壓微射流均質(zhì)機

PSI-20高壓微射流均質(zhì)機（小試兼中試型）采用固定結構的均質(zhì)腔，通過電液傳動的增壓器使物料在高壓作用下以極大的速度流經(jīng)交互容腔的微管通道,，物料流在此過程中受到高剪切力,、高碰撞力、空穴效應等物理作用,，使得平均粒徑降低,、體系均一穩(wěn)定，由此獲得理想的均質(zhì),、分散,、去團聚的結果。