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納米混懸劑作為一種制劑技術,，在開發(fā)水難溶性藥物具有很大應用前景。本文是一篇關于通過微射流均質(zhì)法制備納米混懸劑及質(zhì)量評價的綜述性應用文章,。用于展示納米混懸劑的制備及質(zhì)量評價的方法,。

方法：將一定量的原料藥分散在添加過適量表活劑的超純水中，使用剪切機進行高速剪切,，獲得初混懸液,。將混懸液經(jīng)PSI-20高壓微射流均質(zhì)機在1500bar壓力下循環(huán)，獲得終混懸劑,。

使用Nicomp Z3000納米粒度及Zeta電位分析儀在90°角度,，23℃測試溫度下進行粒度大小及分布和Zeta電位檢測。使用AccuSizer A7000APS的二步動態(tài)稀釋功能進行大于0.5μm尾端顆粒濃度測試,。最后采用穩(wěn)定性分析儀對制劑原液進行穩(wěn)定性分析,。

結論：高壓微射流法適用于納米混懸劑的制備,，相比均質(zhì)前藥物粒徑明顯變小且分散更均一、具有更少的尾端大顆粒和更好的穩(wěn)定性,。此外微射流均質(zhì)還具有可連續(xù)化操作,、處理時間短、適用于工業(yè)化生產(chǎn),、避免金屬和有機溶劑殘留,、清洗方便等優(yōu)勢。

納米混懸劑及制備工藝介紹

納米混懸劑（nanosuspension）是指用少量表面活性劑(surfactant)為穩(wěn)定劑將難溶性固體純藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均相膠體分散體系的液體制劑,。其粒徑分布在100-1000nm之間,，納米混懸劑作為一種制劑技術能提高藥物的溶解度和生物利用度，不僅適用于水難溶性化合物,，同時適用于油難溶的化合物,，為解決難溶性藥物制劑的制備提供了新的思路和方法。

目前,，納米混懸劑主要的給藥途徑是口服給藥,、注射給藥、吸入給藥等,?？诜o藥的藥物粒徑小，比表面積大,，載藥量高,，能增加藥物吸收速率，提高生物利用度,，對黏膜的黏附性較強,，可延長胃腸道滯留時間。注射給藥的藥物載藥量高,，表面活性劑含量較少,，安全性較高，粒徑較小避免阻塞毛細血管,，避免了首過代謝,，且可靶位給藥。吸入給藥的藥物粒徑小,，有較強的生物黏附性,，對肺泡巨噬細胞靶向給藥，增加呼吸道的藥物吸收,。

目前國內(nèi)外用于制備水不溶性藥物的納米混懸劑主要采用“bottom-up”與 “top-down”的方法,。“bottom-up”即自下而上,，是指從藥物分子水平組建納米粒子,，由分子聚集成長為納米級顆粒的方法,。“top-down”即自上而下,，是將粒徑較大的粒子通過機械力的作用破壞成小顆粒的方法,。主要包括高壓均質(zhì)法（根據(jù)原理又分為微射流均質(zhì)法和閥式均質(zhì)法）和研磨法以及兩種方法聯(lián)用技術。

研磨法制備過程簡單,，易于大生產(chǎn),，但是此方法容易在產(chǎn)品中殘留研磨介質(zhì)，造成產(chǎn)品污染,。高壓均質(zhì)法相較于研磨法金屬殘留量低,，操作方式簡便，制備的混懸劑粒徑小且均勻,，穩(wěn)定性更佳,，應用范圍更廣泛。聯(lián)用技術的優(yōu)點在于可以使藥物的粒徑達到更小,，縮短后續(xù)“自上而下”制備過程的時間,，也可以避免高壓均質(zhì)法中由于藥物顆粒太大所帶來的堵塞問題，但是聯(lián)用技術會增加整個生產(chǎn)過程的復雜性,。在下文中,，我們選擇微射流均質(zhì)法進行納米混懸劑的制備介紹。

使用PSI-20微射流均質(zhì)進行制備

PSI-20高壓微射流主要由動力系統(tǒng),、進料杯,、交互容腔、壓力保護容腔,、熱交換器和出料口構成,。交互容腔和壓力保護容腔組成物料反應器，對物料破碎和解團聚起關鍵作用,。主交互容腔采用全金剛石材質(zhì),，其具有堅硬、不易磨損,、耐腐蝕等特性，可用于高硬度藥物,。動力系統(tǒng)的增壓柱塞采用氧化鋯陶瓷,，耐磨損、耐腐蝕且不易產(chǎn)生靜電,。PSI-20的處理壓力可達到2067bar,，交互容腔結構是固定大小和形狀的，物料受到的剪切力相比閥式更均一穩(wěn)定,，故而工藝穩(wěn)定易于放大或重現(xiàn),。

PSI-20通過動力系統(tǒng)內(nèi)的活塞推動高壓,，活塞往復運動，產(chǎn)生一個交替的抽吸,，使流體加速,，以高速進入交互容腔內(nèi)，在交互容腔內(nèi)的微孔道（75μm）中,，流體被分散成兩股,，進行強烈的高速撞擊、高速剪切,。再進入壓力保護容腔（200μm）,，在撞擊過程中瞬間轉化其大部分能量，從而產(chǎn)生巨大的壓力降,，實現(xiàn)高速撞擊,、高剪切力、空穴作用,、高頻振動等綜合作用,，來達到粉碎和解團聚的目的，使得粒徑降低,。

準確稱量處方量的原料藥,，將其緩慢加入到500mL添加過表活劑（如吐溫80）的超純水中，用剪切機在10000rpm/min下進行高速剪切5-10min,，獲得初混懸液,。將初混懸液置入PSI-20的進料杯中，使用75μm單槽Y型均質(zhì)腔,，先通過500bar壓力下預均質(zhì)一次,，再使用1500bar壓力進行循環(huán)均質(zhì)，直至獲得目標粒徑,。溫度控制在15-30℃,。

如實際制樣壓力與時間關系曲線所示，PSI-20制樣壓力波動僅20bar,，明顯優(yōu)于其他均質(zhì)類設備,，從而確保了工藝的穩(wěn)定性。