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PSS粒度儀在脂質(zhì)體行業(yè)上的應(yīng)用

上海奧法美嘉生物科技有限公司 2021-01-27 | 閱讀：2539

PSS粒度儀在脂質(zhì)體行業(yè)上的應(yīng)用

在醫(yī)藥和化妝品行業(yè)中脂質(zhì)體是由磷脂制作而成的小球,，它的粒徑和表面電荷的檢測是非常重要的一項(xiàng),。動態(tài)光散射是檢測亞微米脂質(zhì)體最常見的分析技術(shù),，單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)用于檢測大于1微米的脂質(zhì)體,。Nicomp 380激光粒度儀和AccuSizer 780顆粒計數(shù)器在世界各地的實(shí)驗(yàn)室都在為脂質(zhì)體檢測粒徑和電位（zeta電位）。

介紹

脂質(zhì)體是雙層囊泡,，通常用于醫(yī)藥中靶向藥物的研發(fā),。它由磷脂制成，它們的極性末端附著在非極性鏈上,，自組裝成雙層囊泡,，極性末端面對水介質(zhì)，非極性末端形成雙層,。在醫(yī)藥行業(yè)應(yīng)用中脂質(zhì)體經(jīng)常在原料藥中使用,。如果API屬于親水性，那么將進(jìn)入親水基團(tuán)內(nèi)部,，如果不是,，將進(jìn)入疏水基團(tuán)夾層內(nèi)，如圖1所示

圖1：給藥用脂質(zhì)體

Doxil（鹽酸多柔比星脂質(zhì)體）是第一批通過批準(zhǔn)使用,，是一種重新配置的阿霉素,。阿霉素藥品在聚乙二醇（PEG）包覆的脂質(zhì)體的親水袋。聚乙二醇有助于避免免疫系統(tǒng)的檢測和破壞,，提高穩(wěn)定性，延長循環(huán)中的半衰期,。脂質(zhì)體的其他應(yīng)用包括：生物技術(shù)(siRNA[小干擾核糖核酸]傳遞,、抗體傳遞)和美容(乳劑和乳膏等領(lǐng)域的應(yīng)用)。

脂質(zhì)體的分類和它的層數(shù)（單層或者多層）,、大?。ㄐ⌒汀⒋笮突蚓薮笮停┮约爸苽浞绞接嘘P(guān),，脂質(zhì)體的主要類型是小型單層囊泡（SUV）,，小型多層囊泡（SMV）,，多層囊泡（MLV），大型單層囊泡（LUV）,，和巨型多層囊泡（GMV）,。

脂質(zhì)體的粒徑和加入脂質(zhì)體中藥物的數(shù)量，是在藥物的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)中起著關(guān)鍵作用,。因此,，準(zhǔn)確和快速地測量脂質(zhì)體的大小對于新的和有效的藥物傳遞系統(tǒng)是必不可少的。

大多數(shù)脂質(zhì)體都是亞微米(20~250nm),，首選的粒徑分析技術(shù)是動態(tài)光散射(DLS)技術(shù),，如圖2所示。

圖2：Nicomp 380 N3000 激光粒度儀

一些新的較大的GMV脂質(zhì)體對于Nicomp 380 N3000激光粒度儀來說太大了(>5μm),，可以用AccuSizer單粒子光學(xué)技術(shù)(SPOS)系統(tǒng)測量,，如圖3所示。

圖3：AccuSizer 780 A2000 SIS顆粒計數(shù)器

研發(fā)過程中的數(shù)據(jù)檢測

在研發(fā)制造過程中,，如通過濾膜擠壓,，Nicomp 380 N3000激光粒度儀和AccuSizer 780 A2000 SIS顆粒計數(shù)器都被用來精確地檢測脂質(zhì)體的粒徑。第一組結(jié)果,，如圖4至圖6所示,，脂質(zhì)體通過小尺寸的過濾器擠出后Nicomp 380 N3000激光粒度儀的粒徑檢測結(jié)果。

圖4：脂質(zhì)體擠出前粒徑檢測結(jié)果

圖5：脂質(zhì)體通過0.4μm濾膜擠出三次后的檢測結(jié)果

圖6：脂質(zhì)體通過0.1μm濾膜擠出三次后的檢測結(jié)果

采用糖摻雜脂膜水化法制備了巨型多層囊泡脂質(zhì)體,。然后通過離心和通過膜過濾器擠壓來減小尺寸,。用AccuSizer 780 A2000 SIS顆粒計數(shù)器檢測脂質(zhì)體粒徑大小的變化，如圖7至圖10所示,。

圖7：離心過濾前GMV（巨型多層囊泡）脂質(zhì)體

圖8：離心過濾后GMV（巨型多層囊泡）脂質(zhì)體

圖9：通過5μm濾膜寄出后的GMV（巨型多層囊泡）脂質(zhì)體

圖10：通過10μm濾膜擠出后的GMV（巨型多層囊泡）脂質(zhì)體

陽離子包覆脂質(zhì)體

由陽離子脂質(zhì)組成的脂質(zhì)體吧DOTAP,，已被證明是陰離子RNA和DNA核苷酸的有效載體。陽離子脂質(zhì)體提供的優(yōu)點(diǎn)包括核苷酸的高包封效率和由于脂質(zhì)雙層上的整體陽離子靜電電荷而產(chǎn)生的高細(xì)胞攝取,，為了防止血清誘導(dǎo)的聚集,，陽離子脂質(zhì)體被聚乙二醇化以增加循環(huán)壽命，并允許在腫瘤組織中積累,。

在加州大學(xué)戴維斯分校上制備和研究的陽離子脂質(zhì)體含有陽離子脂質(zhì)DOTAP,，用于微RNA的包封。脂質(zhì)體的大小是至關(guān)重要的,，因?yàn)樽罱K這些脂質(zhì)體被靜脈注射到小鼠體內(nèi),。因此，最終尺寸不應(yīng)大于100nm左右,。這些陽離子包覆脂質(zhì)體的尺寸結(jié)果如圖11所示,。

高斯數(shù)據(jù)匯總
平均粒徑	132.5nm
標(biāo)準(zhǔn)偏差	44.0nm（33.2%）
變異系數(shù)（Coeff. of Var’n）	0.332
PI值	0.110
卡方值	0.577
基線	0.000%
擴(kuò)散系數(shù)	3.51E-008 cm2/s

圖11：陽離子包被脂質(zhì)體粒徑檢測結(jié)果

長循環(huán)脂質(zhì)體

在加州大學(xué)戴維斯分校的Ferrara實(shí)驗(yàn)室研究的另一個脂質(zhì)體被標(biāo)記為⁶⁴Cu，作為納米示蹤劑,，通過正電子發(fā)射斷層掃描(PET)來改善頭頸部腫瘤的可視化,。這種脂質(zhì)體是一種特殊的制劑,，是HSPC/膽固醇/DSPE-PEG2K的標(biāo)準(zhǔn)化組合，它創(chuàng)造了一種高度穩(wěn)定,、長循環(huán)的脂質(zhì)體(LCL),，有利于許多不同的應(yīng)用。本配方采用HSPC/膽固醇/DSPE-PEG2K的摩爾比為55.5mol：39mol：5.0moll,，然后用6-BAT-PEG-脂質(zhì)對⁶⁴Cu進(jìn)行功能化放射性標(biāo)記,。 ⁶⁴Cu脂質(zhì)體在各種癌癥中積累，并提供了一種敏感的示蹤劑和納米療法生物分布的指示,。

⁶⁴Cu 脂質(zhì)體粒徑數(shù)據(jù)如圖12所示,。

高斯數(shù)據(jù)匯總
平均粒徑	122.8nm
標(biāo)準(zhǔn)偏差	16.2nm（13.2%）
變異系數(shù)（Coeff. of Var’n）	0.132
PI值	0.017
卡方值	0.173
基線	0.078%
擴(kuò)散系數(shù)	3.78E-008 cm2/s

圖12：⁶⁴Cu標(biāo)記的LCL脂質(zhì)體粒徑檢測結(jié)果

溫度敏感脂質(zhì)體

此外，溫度敏感脂質(zhì)體已被制備,，以提高熱誘導(dǎo)釋放這些粒子的內(nèi)容物在特定的目標(biāo)位點(diǎn),。在一項(xiàng)研究中，在含有溫度敏感脂質(zhì)體(LTSLs)的裂解脂質(zhì)核心中,，阿霉素(Dox)和銅(CuDox)之間形成了pH敏感復(fù)合物,。這些脂質(zhì)體由DPPC：DSPE-PEG2k：MPPC（86：4：10，摩爾比）組成,，其中DPPC為1,，2-二脂酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿,，DSPE-PEG2k為1,，2distearoyl-snglycero-3-phosphoethanolamine-N-Methoxy聚乙二醇-2000，MPPC為1-棕櫚?；?/span>-2-羥基-sn-甘油-3-磷酸膽堿,。將銅TEA脂質(zhì)體(銅(II)葡萄糖酸銅、三甘氨酸胺(TEA)與非包封銅TEA分離,，誘導(dǎo)脂質(zhì)體膜上的鹽梯度,。 MPPC-Copper TEA脂質(zhì)體的大小如圖13所示。

高斯數(shù)據(jù)匯總
平均粒徑	139.3nm
標(biāo)準(zhǔn)偏差	30.8nm（22.1%）
變異系數(shù)（Coeff. of Var’n）	0.221
PI值	0.049
卡方值	2.059
基線	0.000%
擴(kuò)散系數(shù)	3.34E-008 cm2/s

圖13：MPPC-Copper TEA脂質(zhì)體

一旦這些脂質(zhì)體的制備和大小被驗(yàn)證,，它們就被負(fù)載在治療藥物阿霉素中,，使用TEA梯度-阿霉素進(jìn)入脂質(zhì)體中，當(dāng)TEA出來時,。

ZR-89標(biāo)記脂質(zhì)體的Zeta電位

在另一項(xiàng)研究中,，建立了Zr-89標(biāo)記脂質(zhì)體，以評價長循環(huán)脂質(zhì)體在一周內(nèi)的藥代動力學(xué),。放射性被隔離在親水性內(nèi)腔、脂質(zhì)雙層或脂質(zhì)體表面,。本研究中的脂質(zhì)體是在Nicomp 380 N3000 激光粒度儀上測量的,，其尺寸分布范圍為114-120nm,。用相位分析光散射模式(PALS)在Nicomp上測量了Zeta電位。測量設(shè)置包括在電極之間的0.4厘米間隙施加12V/cm電場,，并使用Smoluchowski極限,。多個測量結(jié)果如圖14所示。