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脂肪乳注射液的粒度檢測(cè)及藥典標(biāo)準(zhǔn)

上海奧法美嘉生物科技有限公司 2020-06-29 | 閱讀：1840

［摘要］分別采用動(dòng)態(tài)光散射法( DLS) ,、經(jīng)典光散射法、基于單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)的光阻法( LO /SPOS) 與電阻法,，對(duì)脂肪乳注射液的乳粒進(jìn)行考察,，主要檢查粒徑分布及顆粒濃度。結(jié)果表明經(jīng)典光散射法與動(dòng)態(tài)光散射法( DLS) 測(cè)定乳粒的平均粒徑以及粒徑分布結(jié)果基本一致,，LO /SPOS 測(cè)定大粒子(＞5μm) 的結(jié)果相較于電阻法(傳統(tǒng)計(jì)數(shù)器)更精確,，優(yōu)勢(shì)更加明顯。
［關(guān)鍵詞］ 大乳粒,、大乳粒測(cè)定原理,、大乳粒檢測(cè)儀、大乳粒分析儀,、大乳粒檢測(cè),、大乳粒滅菌后超標(biāo)是什么原因、PFAT5,、PFAT5檢測(cè),、PFAT5什么意思、大乳粒藥典,、靜脈注射脂肪乳粒要求,、脂肪乳大乳粒檢測(cè)原理、大乳粒檢測(cè)方法及各國(guó)藥典的規(guī)定,、乳劑中大乳粒PFAT5檢測(cè)專題,、大乳粒檢測(cè)方法專題、大乳粒測(cè)定

1. 概念
  脂肪乳注射液又名脂肪乳注射液(C14～24),，是由注射用大豆油(14～24)個(gè)碳原子的脂肪酸構(gòu)成的長(zhǎng)鏈甘油三酯) 經(jīng)注射用蛋黃卵磷脂乳化,，并加注射用甘油制成的滅菌乳狀液體。為能量補(bǔ)充藥，為機(jī)體提供能量和必需脂肪酸,，用于胃腸外營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充能量及必需脂肪酸,，預(yù)防和治療人體必需脂肪酸缺乏癥，也為經(jīng)口服途徑不能維持和恢復(fù)正常必需脂肪酸水平的患者提供必需脂肪酸,。注射用脂肪乳是一種良好的藥物載體,，具有增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性，減少副反應(yīng),，具備一定靶向性等優(yōu)點(diǎn),，在臨床應(yīng)用和研究開(kāi)發(fā)領(lǐng)域發(fā)展迅速。
  乳粒大小和分布是脂肪乳注射液質(zhì)量控制的核心內(nèi)容,，它和注射液的穩(wěn)定性,、有效性和安全性密切相關(guān)。
  2. 藥典標(biāo)準(zhǔn)
  我國(guó)脂肪乳注射液現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)為《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)》1998年版 2 部第 6 冊(cè)(生化藥品第1分冊(cè)) (簡(jiǎn)稱部頒標(biāo)準(zhǔn))和企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH13472008),。USP35版收載了脂肪乳注射液( lipid injectable emulsion),，是對(duì)所有乳劑的一個(gè)通用規(guī)定。在“乳?！睓z查項(xiàng)下,，企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)與部頒標(biāo)準(zhǔn)一致，與USP35標(biāo)準(zhǔn)相比,，差別較為明顯,，尤其是在控制大粒子方面，測(cè)定方法和限度都有明顯差異,。國(guó)內(nèi)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)采用計(jì)數(shù)器方法,，分別對(duì)大于1μm和5μm 顆粒進(jìn)行控制; 而USP35則采用光阻法對(duì)大于5μm顆粒的重量百分比含量進(jìn)行控制。
  方法一：采用動(dòng)態(tài)光散射或者米氏散射原理測(cè)試脂肪乳平均粒徑(MDD),，規(guī)定強(qiáng)度徑 Int-Weight不得超過(guò)500nm,；
  方法二：采用光阻法(Light Obscuration)測(cè)得PFAT5值：統(tǒng)計(jì)1.8μm-50μm的脂肪乳顆粒體積在油相體積中的比例。測(cè)試三次,，PFAT5值不得超過(guò)0.05%,。
  3. 檢測(cè)方法
  目前市場(chǎng)主流的乳粒分析儀主要有BECKMAN COULTER計(jì)數(shù)器、PSS380&780APS激光粒度測(cè)定儀以及MALVER N2000 激光粒度測(cè)定儀,。
  1）電阻法：BECKMAN COULTER計(jì)數(shù)器測(cè)定原理為電阻法,。當(dāng)一個(gè)顆粒穿過(guò)小孔時(shí)，在感應(yīng)區(qū)中一個(gè)類似體積的電解液被該顆粒所置換,。小孔所產(chǎn)生的通過(guò)電解液的電流流動(dòng)的阻力就改變了,，這種阻力上的改變以一個(gè)脈沖的形式測(cè)量。計(jì)數(shù)的脈沖數(shù)量與穿過(guò)小孔的顆粒的實(shí)際數(shù)量直接相關(guān),。因此可以通過(guò)脈沖數(shù)量計(jì)算通過(guò)小孔的粒子數(shù),。英國(guó)藥典丙泊酚脂肪乳注射液項(xiàng)下采用該方法,。該法優(yōu)點(diǎn)是分辨率高測(cè)量速度快，重復(fù)性好,，缺點(diǎn)是容易發(fā)生堵孔故障,，需要根據(jù)測(cè)定粒子的大小更換小孔管等。
  2）動(dòng)態(tài)光散射：PSS 380 激光粒度測(cè) 定儀采用動(dòng) 態(tài) 光散射 ( dynamic light scattering) 原理,。測(cè)量的依據(jù)是粒子的布朗運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致光強(qiáng)的波動(dòng),，微小粒子懸浮在液體中會(huì)無(wú)規(guī)則地運(yùn)動(dòng)，布朗運(yùn)動(dòng)的速度依賴于粒子的大小和媒體粘度,，粒子越小，媒體粘度越小,，布朗運(yùn)動(dòng)越快,。光通過(guò)膠體時(shí)，粒子會(huì)將光散射,，在一定角度下可以檢測(cè)到光信號(hào),，所檢測(cè)到的信號(hào)是多個(gè)散射光子疊加后的結(jié)果。通過(guò)光強(qiáng)波動(dòng)變化和光強(qiáng)相關(guān)函數(shù)計(jì)算出粒徑及其分布,。
  3）光阻法：當(dāng)有一定微粒的液體流經(jīng)一狹長(zhǎng)檢測(cè)區(qū)時(shí),，與檢測(cè)區(qū)垂直的入射光被微粒所阻擋，產(chǎn)生一定程度的遮光現(xiàn)象,，從而投影在光電接收器件上的透射光強(qiáng)度會(huì)有所減弱,，傳感器輸出的脈沖信號(hào)大小與阻擋微粒的截面積成正比，不同截面積的粒子產(chǎn)生不同的輸出信號(hào)．經(jīng)計(jì)算機(jī)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理后,。給出所測(cè)粒徑的分布結(jié)果,。粒徑測(cè)量范圍可達(dá)2- 400 um。當(dāng)測(cè)量光源采用激光光源時(shí)．入射光強(qiáng)度會(huì)有所增加,，可以提高檢測(cè)分辨率,。
  4）經(jīng)典光散射：MALVERN 2000激光粒度測(cè)定儀采用經(jīng)典光散射原理，測(cè)量的依據(jù)是米氏散射理論和弗朗霍夫近似理論,，建立在一定的理論和數(shù)學(xué)模型之上,，測(cè)得的結(jié)果是按照光強(qiáng)信號(hào)與角度的函數(shù)關(guān)系推算得到的顆粒群體的相對(duì)粒徑分布。若乳粒中大于
5μm的乳粒確實(shí)存在但相對(duì)于整體來(lái)說(shuō)含量很低的時(shí)候,，使用激光粒度測(cè)定儀可能因?yàn)闊o(wú)法得到有效的光強(qiáng)信號(hào)而誤以為沒(méi)有大粒子,。該法測(cè)定結(jié)果受3個(gè)參數(shù)影響，分別是折射率,，遮光度及吸收率,。
  4. 結(jié)論
  目前市場(chǎng)基于單顆粒光傳感技術(shù)的光阻法( LO /SPOP) 測(cè)定大粒子具有明顯的優(yōu)勢(shì)，通過(guò)光學(xué)設(shè)備對(duì)不透光的粒子進(jìn)行測(cè)定,，可直接測(cè)定樣品,，結(jié)果較為直接和直觀; 而電阻法需要添加電解質(zhì),，通過(guò)顆粒帶電荷的多少來(lái)判斷，并通過(guò)折算,，因此相對(duì)來(lái)說(shuō)較為復(fù)雜,，而且電解質(zhì)可能會(huì)使乳粒聚集，測(cè)得的結(jié)果可能比光阻法高,，從而影響判斷,。
  乳粒的大小與粒徑分布決定了脂肪乳注射液的物理穩(wěn)定性、臨床安全性和有效性,，是一項(xiàng)重要的質(zhì)控指標(biāo),，通過(guò)本研究結(jié)果的探討希望能引起相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定和監(jiān)管部門的重視，增修訂相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，完善藥典附錄,，以真正能達(dá)到評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量的目的，并能促進(jìn)相應(yīng)的生產(chǎn)和工藝改進(jìn),，提高該類產(chǎn)品的質(zhì)量水平,。