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麥克默瑞提克（上海）儀器有限公司
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麥克默瑞提克（上海）儀器有限公司
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許多藥物片劑需要進(jìn)行包衣以改善其性能,。包衣可用于掩蓋活性藥物成分（API）的味道,，以及通過控制藥物釋放來控制溶出的部位和速率，幫助吸收,、減少副作用或延長(zhǎng)藥效,。因此，包衣的完整性和厚度可能是片劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）,。包衣必須均勻覆蓋整個(gè)片劑且厚度適宜,，既可以將API安全地運(yùn)輸?shù)筋A(yù)期作用部位，但又不能使片劑通過作用部位而不溶解,。因此,，快速、可靠地測(cè)量和控制包衣完整性至關(guān)重要,。
本文采用麥克儀器AccuPyc系列氣體置換法密度儀和GeoPyc系列包裹密度分析儀,，研究并比較了包衣和未包衣片劑的特性。這兩種儀器可分別測(cè)量骨架體積和包裹體積,，由體積數(shù)據(jù)結(jié)合樣品質(zhì)量可以產(chǎn)生四個(gè)參數(shù),，即骨架密度、包裹密度以及樣品的孔隙率,、固體含量,。其中，固體含量可由[（100-孔隙率）/ 100]計(jì)算得出,。這些參數(shù)將在下文的“物理特性入門”中進(jìn)一步討論,。
這項(xiàng)研究的結(jié)果強(qiáng)調(diào)了劃痕片和分裂片劑對(duì)骨架密度和孔隙率的影響，以及如何利用這些參數(shù)來評(píng)估包衣質(zhì)量,。本文將結(jié)合相關(guān)數(shù)據(jù)來說明這兩種測(cè)量方法監(jiān)測(cè)包衣工藝的潛力與價(jià)值,。
儀器介紹
AccuPyc氣體置換法密度儀
AccuPyc密度儀（圖1）采用氣體置換法，它具有兩個(gè)經(jīng)過精密體積校準(zhǔn)的倉(cāng)室,，即樣品倉(cāng)和擴(kuò)展倉(cāng),。測(cè)試時(shí)首先將樣品裝入樣品倉(cāng)中，并通過閥門（a）將樣品倉(cāng)充高到一定壓力,，待氣體達(dá)到平衡后壓力傳感器（t）記錄此時(shí)的平衡壓力,。然后氣體通過閥門（b）擴(kuò)散至擴(kuò)展倉(cāng)，并再次記錄平衡壓力,。應(yīng)用理想氣體定律,，根據(jù)已知的倉(cāng)室體積和測(cè)量壓力值可算出樣品體積,。由于氣體可以進(jìn)入所有可達(dá)的開放孔隙空間，因而所測(cè)體積是樣品的骨架體積,。關(guān)于這方面測(cè)試流程更完整的描述,，可查看application note 180“制藥過程控制中片劑體積、密度和孔隙率的測(cè)定”,。
GeoPyc包裹密度分析儀
GeoPyc包裹密度分析儀（圖2）使用已知直徑的精密圓筒作為樣品倉(cāng),，通過在倉(cāng)體中裝入自由流動(dòng)的準(zhǔn)流體固體置換介質(zhì)來測(cè)量樣品的包裹體積。
測(cè)試過程中,，樣品倉(cāng)不斷地旋轉(zhuǎn)攪動(dòng)并使得介質(zhì)振動(dòng),，同時(shí)活塞使其壓縮到設(shè)定的固結(jié)力（步驟1：空白位置A），以確定介質(zhì)體積,。然后將樣品加入樣品倉(cāng)中，并重復(fù)壓實(shí)過程（步驟2：測(cè)量位置B）,。樣品體積是根據(jù)活塞為達(dá)到相同固結(jié)力而移動(dòng)的距離差h（步驟2：位置A和B之間的距離）計(jì)算出來的,。
在測(cè)試過程中，無論樣品的幾何形狀如何,，麥克儀器的DryFlow置換介質(zhì)都會(huì)在樣品表面緊密貼合,，但不會(huì)進(jìn)入到孔隙中。因此,，所測(cè)得的體積稱為包裹體積,。
圖2 GeoPyc包裹密度分析儀及其原理示意圖
實(shí)驗(yàn)過程
使用AccuPyc和GeoPyc系列儀器測(cè)試了消食片和腸溶阿司匹林片劑樣品。未包衣的消食片可以在口中咀嚼和吞咽,，它們會(huì)在胃酸中發(fā)生反應(yīng)并溶解,。相反，阿司匹林腸溶片采用了聚合物包衣,，可使片劑完整地通過胃部,。這種聚合物不會(huì)與胃酸發(fā)生反應(yīng)，而會(huì)在小腸的更高堿性條件下迅速分解,，從而實(shí)現(xiàn)片劑定向溶解和API吸收,。
為了有效評(píng)估儀器系統(tǒng)檢測(cè)包衣缺陷的能力，實(shí)驗(yàn)對(duì)整片,，有劃痕（模擬包衣層的破壞）和裂開一半的片劑進(jìn)行了探究測(cè)試（圖3）,。包衣和未包衣的兩種類型片劑均以相同的方式進(jìn)行處理，其中未包衣片劑作為對(duì)照組,，并對(duì)每個(gè)樣品進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn),，以獲得較為準(zhǔn)確且全面的數(shù)據(jù)結(jié)果。
所有樣品的準(zhǔn)備和測(cè)試,，包括系統(tǒng)校準(zhǔn),、12個(gè)樣品的數(shù)據(jù)采集和測(cè)試,，在約4.5小時(shí)內(nèi)完成。有關(guān)實(shí)驗(yàn)方法,、儀器設(shè)置和數(shù)據(jù)處理步驟的詳細(xì)信息可參閱單獨(dú)的白皮書,。如需獲取有關(guān)白皮書的更多信息，請(qǐng)與我們聯(lián)系,。
圖3 對(duì)完整,、有劃痕及裂開半片的包衣和未包衣片劑進(jìn)行測(cè)量
結(jié)果分析
圖4為兩組片劑骨架密度和孔隙率的差異圖。由圖可以看到在不同樣品中這兩個(gè)參數(shù)的變化非常大,。圖中數(shù)據(jù)的差值是通過每個(gè)樣品的測(cè)試值減去對(duì)應(yīng)測(cè)量參數(shù)的最低值,，即每組數(shù)據(jù)中完整片劑的值獲得。
首先看骨架密度變化的數(shù)據(jù)圖（圖4左方）,。由圖中很明顯可以看出,，劃痕或裂開一半對(duì)阿司匹林包衣片劑的影響遠(yuǎn)大于對(duì)未包衣消食片的影響。對(duì)于消食片,，裂開一半片劑的變化量是劃痕片的兩倍,，但從絕對(duì)值來看，其變化與測(cè)量誤差大致相當(dāng),，因此,，這一趨勢(shì)的統(tǒng)計(jì)意義不大。相比之下,，劃痕阿司匹林包衣片劑在密度上有顯著變化,，進(jìn)一步的破損（裂開一半）引起的變化不大。以上結(jié)果表明,，骨架密度的變化可能是片劑包衣受損的敏感指標(biāo),。
由阿司匹林包衣片的孔隙率數(shù)據(jù)圖（圖4右方）可以看出，從整片,、劃痕片再到裂開半片的孔隙率表現(xiàn)出較為明顯的線性趨勢(shì),。這些數(shù)據(jù)表明，一旦內(nèi)部這些未包衣材料暴露出來,，片劑將變得更加多孔,，這也與預(yù)期結(jié)果相符。對(duì)于消食片（淺藍(lán)色條）,，相比于密度結(jié)果,，其孔隙率結(jié)果顯示出比預(yù)期更為明顯的趨勢(shì)。這可能是由于壓片時(shí)壓實(shí)不均勻,，導(dǎo)致片劑不均一,，其外表面比中心更致密、孔隙更少。綜上所述,，這兩組數(shù)據(jù)表明,，雖然孔隙率可用于檢測(cè)包衣完整性，但由于包衣和未包衣片劑都顯示出相同的趨勢(shì),，因而在這里密度參數(shù)更能直觀表明包衣情況,。
圖4 不同類型片劑的密度及孔隙率變化差異圖。
劃痕和裂開半片對(duì)阿司匹林包衣片的影響更為顯著
結(jié)論
在藥物制劑的過程控制和質(zhì)量控制中,，將AccuPyc和GeoPyc系列密度儀結(jié)合使用可以快速高效地監(jiān)測(cè)片劑的包衣完整性,。
AccuPyc和GeoPyc結(jié)合使用可以快速、可靠地測(cè)量五種物理特性,，并將這些特性應(yīng)用于制藥的過程控制中,。
以上數(shù)據(jù)清楚地表明:
?由于片劑包衣的不完整，其孔隙度和骨架密度都會(huì)發(fā)生變化
?密度結(jié)果能夠區(qū)分并檢測(cè)到相對(duì)較小的表面缺陷
物理特性入門—密度,、體積和孔隙率
密度
來是一個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的參數(shù),，其定義為質(zhì)量除以體積。在實(shí)驗(yàn)室測(cè)量中,，密度單位通常以g/cm3表示,。然而，由于存在多種體積定義和測(cè)量方法,，由此產(chǎn)生了不同的密度概念。
體積
在本文所描述的研究中,，包裹密度和骨架密度是根據(jù)以下測(cè)量確定的：
?包裹體積,，即樣品在空間中占據(jù)的體積，包括樣品的固體體積及其中的所有孔隙或空隙體積
?骨架體積,，即構(gòu)成樣品的實(shí)際固體的體積
孔隙率
孔隙率是無量綱值,，通常以百分比表示。它可以量化樣品中的固體含量以及孔隙空間,。當(dāng)使用體積值時(shí),，可以用以下公式計(jì)算孔隙率，并且與質(zhì)量無關(guān),。另外還有一個(gè)采用密度值來計(jì)算孔隙率的公式,，由于孔隙度與質(zhì)量無關(guān)，因而此處選擇采用體積表示的公式,。
根據(jù)孔隙率還可以算出固體含量,，公式如下：
孔隙率和固體含量是相互關(guān)聯(lián)的，孔隙率描述了孔隙空間的量,，而固體含量描述了給定樣品中固體的量,。因此，孔隙率越高則表明樣品中總孔體積越大，對(duì)應(yīng)的固體含量就越低,，反之亦然,。
關(guān)于麥克儀器公司
麥克儀器公司是專業(yè)提供表征顆粒,，粉體和多孔材料的物理性能,，化學(xué)活性和流動(dòng)性的高性能設(shè)備的全球領(lǐng)先的生產(chǎn)商。我們的技術(shù)包括：比重密度法,、吸附,、動(dòng)態(tài)化學(xué)吸附、顆粒大小和形狀,、壓汞孔隙度測(cè)定,、粉末流變學(xué)和催化劑活性測(cè)試。公司在美國(guó),、英國(guó)和西班牙設(shè)有研發(fā)和生產(chǎn)基地,，并在美洲、歐洲和亞洲設(shè)有直銷和服務(wù)業(yè)務(wù),。麥克儀器是創(chuàng)新性的公司,，產(chǎn)品是著名的政府和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的10,000多個(gè)實(shí)驗(yàn)室的首選儀器。我們擁有世界一流的科學(xué)家和積極響應(yīng)的支持團(tuán)隊(duì),，通過將Micromeritics技術(shù)應(yīng)用于客戶的需求,，幫助客戶獲得成功。更多信息,，請(qǐng)?jiān)L問
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