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麥克默瑞提克（上海）儀器有限公司
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基于QbD理念應(yīng)用粉體性能測(cè)試實(shí)現(xiàn)片劑連續(xù)化生產(chǎn)
為符合監(jiān)管部門的要求,，藥品生產(chǎn)領(lǐng)域一直關(guān)注連續(xù)化生產(chǎn)以提高生產(chǎn)效率和提升產(chǎn)品質(zhì)量,。然而，若要實(shí)現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)效益最大化,，以及獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn),，就必須建立起藥品生產(chǎn)過程中的工藝參數(shù)與產(chǎn)品屬性間的對(duì)應(yīng)關(guān)系,。但是,，由于傳統(tǒng)的粉體以及顆粒的測(cè)試方法敏感度不夠高,，很難獲得這樣的對(duì)應(yīng)關(guān)系。
在本次研究中,，與GEA公司合作,，探討了在連續(xù)生產(chǎn)環(huán)境中，制粒特性與處方以及工藝參數(shù)之間的關(guān)系,。在研究中,，采用了GEA的ConsiGma連續(xù)式高剪切濕法造粒和干燥系統(tǒng)（下圖）進(jìn)行連續(xù)造粒生產(chǎn)，配合使用FT4粉體流變儀（下圖）,，定量表征處方和工藝參數(shù)變化時(shí),，造粒各個(gè)階段中顆粒性質(zhì)的變化情況。
GEA連續(xù)式高剪切濕法造粒和干燥系統(tǒng)
將本研究拓展到片劑生產(chǎn)后,，發(fā)現(xiàn)顆粒性質(zhì)與片劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間也存在明顯的對(duì)應(yīng)關(guān)系,。這種對(duì)應(yīng)關(guān)系正是真正的質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）方法所需要的信息。
為評(píng)估改變加水量,、進(jìn)料速度和造粒機(jī)螺桿速度對(duì)造粒的影響,，本研究設(shè)計(jì)了一系列實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)采用兩種簡(jiǎn)單處方,，主要成分分別為對(duì)乙酰氨基酚（APAP）和磷酸氫鈣（DCP)。左圖展示了濕粒性質(zhì)如何因濕法造粒加工變量改變而發(fā)生的變化,。
從APAP處方的數(shù)據(jù)圖（圖1）可以看出,，在固定的給料速度下，對(duì)于所有的螺桿速度,，基本流動(dòng)能（BFE）隨著加水量的增大而增加,。基本流動(dòng)能（BFE）定量描述了所測(cè)粉體或者濕粒的動(dòng)力學(xué)行為,。它測(cè)量了特定形狀的槳葉通過樣品時(shí),，樣品對(duì)發(fā)生流動(dòng)所產(chǎn)生的阻力。作為一種精確且敏感的測(cè)試手段,，通常用以評(píng)估任意一種粉體的性質(zhì)和質(zhì)量,。此外，對(duì)于APAP處方,，BFE隨螺桿速度的降低而增加,。
圖1 不同螺桿速度下APAP處方的基本流動(dòng)能
這兩個(gè)規(guī)律都是意料之中的,。高的加水量和低的螺桿速度（增加剪切），可以獲得更大,、更重和更粘結(jié)的濕粒,。這些效應(yīng)導(dǎo)致引起流動(dòng)阻力增大（較高的BFE）。但是,，兩者的區(qū)別是,，BFE數(shù)值隨加水量線形增加，但是與螺桿轉(zhuǎn)速并無類似規(guī)律,。
從數(shù)據(jù)中還能看到,，螺桿速度600rpm和11%加水量，與螺桿速度450rpm和加水量8%兩種不同條件下生產(chǎn)所得的濕粒BFE數(shù)值非常相近,。
對(duì)于DCP處方（圖2）,，在15%加水量和600rpm螺桿速度條件下，BFE數(shù)值隨供料速度的降低而顯著增加,。對(duì)比數(shù)據(jù)可以看出,，如果加水量增大，加快供料速度可以得到相同性質(zhì)的濕粒,。本處方25%加水量和25kg/hr供料速度,，與15%加水量和18kg/hr供料速度兩種不同條件下生產(chǎn)所得的濕粒具有相似的性質(zhì)。
圖2 不同加水量,、供料速度下DCP處方的基本流動(dòng)能
鑒于兩種不同的基材都具備同樣的規(guī)律,，因此，使用不同的加水量,、螺桿轉(zhuǎn)速和供料速度等多個(gè)參數(shù)組合,，獲得特定的濕粒性質(zhì)（用BFE數(shù)值描述）。
由表1所示,，選用了幾種不同的加工“條件”組合,，造出兩種不同性質(zhì)的濕粒。
表1 不同工藝參數(shù)下顆粒性質(zhì)的結(jié)果匯總
經(jīng)測(cè)試,，在1和2條件下,，濕粒的BFE數(shù)值大概為2200mJ，3和4條件下為3200mJ左右,。整個(gè)濕法造粒加工過程的后續(xù)工藝中,，BFE數(shù)值分組的情況相對(duì)不變——3和4條件下的BFE數(shù)值總是高于1和2條件（圖3)。
圖3 不同加工條件下濕顆粒的基本流動(dòng)能
圖3中演示了造粒過程中的流動(dòng)性質(zhì)如何隨著加工進(jìn)程不斷變化,。對(duì)于加工條件3和4,，濕粒干燥后顆粒的BFE數(shù)值增加。該條件下生產(chǎn)所得的顆粒尺寸較大,，密度和硬度較高,，顆粒間的機(jī)械咬合較高,，導(dǎo)致干燥后對(duì)流動(dòng)的阻力比濕粒的更高。條件1和2的情況則剛好相反,，濕粒干燥后顆粒的BFE數(shù)值降低,。此條件下產(chǎn)出的顆粒結(jié)構(gòu)較為疏松，密度和顆粒尺寸較小,，干燥顆粒對(duì)流動(dòng)的阻力反而低于濕粒（表1和圖3）,。
經(jīng)過研磨工序，顆粒尺寸減小,，兩組工藝條件下顆粒間的BFE數(shù)值差異雖然趨向收斂,，兩組間的差異仍然明顯。這也說明它們的物理性質(zhì)存在區(qū)別,。這種差異一直保持到之后的添加潤(rùn)滑劑工序,。以上這些發(fā)現(xiàn)都證明了顆粒性質(zhì)取決于加工條件，同時(shí)更重要的是,，生產(chǎn)顆粒獲得所需的質(zhì)量可以通過不止一種路線,。
對(duì)于處方專家、工藝工程師和設(shè)備設(shè)計(jì)師們,，為了生產(chǎn)出特定質(zhì)量的產(chǎn)品,，能夠在更大的范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)處方開發(fā)和加工單元的配合，這一點(diǎn)顯得極為重要,。
作為獨(dú)立的研究結(jié)果,，以上結(jié)論是非常重要的。但如果同時(shí)能夠發(fā)現(xiàn)制粒的屬性與最終片劑產(chǎn)品的性質(zhì)之間存在一定的關(guān)系,，那么這就能夠發(fā)揮更為重要的作用,。進(jìn)行深入研究，使用GEA Modul S 旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)把4種不同條件下生產(chǎn)出的濕粒,、干燥,、研磨以及潤(rùn)滑后的最終顆粒進(jìn)行壓片。隨后使用片硬度測(cè)試儀測(cè)試片強(qiáng)度（見下圖）,。
圖4 GEA Modul S 旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)與片硬度測(cè)試儀
四個(gè)條件下生產(chǎn)的片劑的硬度與干燥顆粒以及磨粉后顆粒的BFE數(shù)值間有極好線性相關(guān)性，R2數(shù)值高于0.99（圖5）,。與濕粒和潤(rùn)滑顆粒間的線性相關(guān)性稍差,，這是由于存在水分或流動(dòng)助劑（硬脂酸鎂）等額外成分的影響。即便水分或助流劑的含量很少,，也會(huì)對(duì)粉體的流動(dòng)性質(zhì)產(chǎn)生極大的影響,。
圖5 片劑的硬度與顆粒的性質(zhì)之間的相關(guān)性
由此總結(jié)，在造粒過程中所有的制備階段,，以BFE表征的顆粒流動(dòng)性質(zhì)與最終片的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）之間具有直接相關(guān)性,。這些結(jié)果也為設(shè)定批量造粒工藝放大閾值提供了可能,。一旦確定最佳產(chǎn)品CQA所需要的BFE數(shù)值，那么制造過程無需過多關(guān)注加工設(shè)備類型或者操作參數(shù),。只要濕粒性質(zhì)達(dá)到設(shè)定的BFE目標(biāo)數(shù)值,，那么就能確保片劑質(zhì)量不引發(fā)問題。
本研究表明如何有可能通過使用不同的加工條件組合,，生產(chǎn)出指定性質(zhì)的片劑,。這是邁向完整質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的關(guān)鍵一步。下一步的工作則是評(píng)估顆粒性質(zhì)與其它片劑的CQA之間的相關(guān)性,，比如片劑的均勻度,、重量差異以及溶出度等。
更多介紹請(qǐng)查看下方視頻鏈接,。
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麥克儀器公司可以為制藥工業(yè)提供分析解決方案的全球領(lǐng)先廠商,，在密度,、比表面積及孔隙度、粒度及粒形,、催化劑表征及工藝開發(fā),、粉體表征尤其是粉體流動(dòng)性等五個(gè)核心領(lǐng)域擁有一流的儀器和應(yīng)用技術(shù)。這些儀器提供精確和可靠的測(cè)量以密切控制各種藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性,。公司的實(shí)驗(yàn)室（Particle Testing Authority ,，PTA）可提供全面的商業(yè)測(cè)試服務(wù)，PTA是一家獲得DEA許可,、FDA注冊(cè),、cGMP/GLP合規(guī)的實(shí)驗(yàn)室。
麥克儀器公司成立于1962年,，總部位于美國(guó)佐治亞州諾克羅斯,，在全球擁有400多名員工。公司同時(shí)具備豐富的科學(xué)知識(shí)庫(kù)和一流內(nèi)部生產(chǎn)制造,，公司提供的高性能產(chǎn)品可支持從顆粒結(jié)構(gòu)到散裝粉體行為的強(qiáng)大工程配方的發(fā)展,。近期的幾次戰(zhàn)略收購(gòu)，包括粉體表征技術(shù)領(lǐng)先的富瑞曼科技有限公司（Freeman Technology Ltd）,，進(jìn)一步證明了公司以客戶為中心的全盤理念,。
麥克儀器公司擁有強(qiáng)大的全球網(wǎng)絡(luò)，在美洲,、亞洲和歐洲均設(shè)有子公司,，并在其他地區(qū)設(shè)有專門的經(jīng)銷商團(tuán)隊(duì)。
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