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生物制藥行業(yè)面臨著諸多挑戰(zhàn),。全球經濟變化、不斷增加的醫(yī)療成本以及日益?zhèn)€性化的醫(yī)療都影響著制造商處理生物工藝步驟的方式以及用于制造生物藥物產品的設備和系統(tǒng),。 對更小的批量尺寸,、更大的工藝靈活性、更低的制造成本以及更快的臨床速度的需求推動了該行業(yè)對一次性產品（SUS）的需求 隨著生物工藝行業(yè)和SUS的使用不斷適應和發(fā)展,，監(jiān)管機構不斷完善相關標準,，SUS的顆粒貢獻將成為人們日益關注的焦點。

關鍵詞:凍存袋;顆粒;SUS

1.  簡介

生物制藥行業(yè)面臨著諸多挑戰(zhàn),。全球經濟變化,、不斷增加的醫(yī)療成本以及日益?zhèn)€性化的醫(yī)療都影響著制造商處理生物工藝步驟的方式以及用于制造生物藥物產品的設備和系統(tǒng),。 對更小的批量尺寸、更大的工藝靈活性,、更低的制造成本以及更快的臨床速度的需求推動了該行業(yè)對一次性產品（SUS）的需求（圖1）,。

SUS供應商已經迅速開發(fā)了配件、管道,、泵,、傳感器和柔性包材等組件，這些組件經過預滅菌交付給用戶,，可在單個工序或工藝步驟中使用,。

2.  SUS應用領域

緩沖液制備和介質儲存等應用采用一次性組件，包括過濾截留和塑料生物容器,。隨著一次性技術被大眾接受,，一次性生物反應器和混合系統(tǒng)的實施，它進入了上游工藝,。SUS的最新應用是在下游工藝，如藥物儲存和最終罐裝,。

一次性系統(tǒng)的好處已經經過研究,。與傳統(tǒng)的多用途系統(tǒng)相比，具有一些很關鍵的優(yōu)勢：減少資本支出,；更小,、更靈活的制造工藝；消除昂貴的在線清洗（CIP）和在線蒸汽滅菌（SIP）工藝,；減少交叉污染,；并促進流程轉換。伴隨著這些優(yōu)點,，對與聚合物材料和一次性系統(tǒng)相關的新領域也隨之備受關注,。

SUS一個值得關注的領域是其清潔度。因為它們是按“原樣”使用的,，因此,，對其清潔度的要求已經從最終用戶轉移到供應商。存在于特定系統(tǒng)中的污染物——如可浸出化合物或顆粒物質——可能會轉移到工藝介質中,。

上游SUS過程（如生物反應器和混合系統(tǒng)）中的污染物風險較小,，因為工藝流體將經歷下游過濾和凈化步驟，這可以從工藝流中去除這些污染物,。SUS越接近最終藥品,，就越需要減少其可浸出物和顆粒。

顯然,，原料藥儲存和最終罐裝等最終工藝步驟是高風險活動,，需要SUS具備低水平的可浸出物和顆粒,。

3.  顆粒物的來源

顆粒物可以有許多不同的來源。一個來源是藥品生產的環(huán)境：例如,，供暖,、通風和空調（HVAC）系統(tǒng)；設施中使用的工具和設備,；以及支持制造過程的人員,。在整個過程中用于包裝、混合,、純化和運輸介質的組件和系統(tǒng)是另一個顆粒來源,。它們包括墊圈和密封件、小瓶和注射器,，以及構成SUS的組件,，如管子、配件和袋子,。

更好地了解和控制SUS中顆粒是為了減少其臨床影響并確?；颊甙踩Ｈ绻c生物療法一起注入,，顆粒物會阻塞血管,，影響功能性身體系統(tǒng)，導致組織損傷甚至內臟衰竭,。顆粒也可能與患者的動脈系統(tǒng)不相容,，本質上會毒害他/她。其他潛在影響包括免疫系統(tǒng)負擔過重和降低藥物療效,。決定藥品中的顆粒是否會影響患者的因素包括存在的顆粒的大小,、形狀和數(shù)量;這些顆粒的組成;給藥的劑量、頻率和途徑;以及患者屬性,，如年齡和健康狀況,。

除了可能的臨床影響外，次要的是商業(yè)影響,。顆粒物可能導致產量降低和批次報廢,。銷售商品成本（CoGS）也受到負面影響，隨之增加對更多風險緩解措施和質量保證（QA）檢查的需求,。此外,，公司可能會受到監(jiān)管機構越來越多的審查。在最近的一起事件中,，19批藥品因在小瓶中發(fā)現(xiàn)玻璃顆粒而被召回,。即使在美國食品和藥物管理局（FDA）發(fā)出了幾封警告信并且完成了多個設施的昂貴升級之后，這種情況仍然發(fā)生。

為了不斷努力減小顆粒,，幾個監(jiān)管小組已經制定了標準,，這些標準由這些小組不斷審查和更新。表1是此類標準的部分列表,。一個常用的標準是USP788,，該章建立了定量檢測顆粒的方法，并為進樣中的顆粒提供了可接受的限值,。USP 788中規(guī)定的限值取決于所使用的方法（光阻法或顯微計數(shù)法）以及樣品是大容量 （>100 mL） 還是小容量 （≤ 100 mL）,。表 2 列出了這些限制。

監(jiān)管標準側重于最終藥品的質量和顆粒含量,，而不是用于制造這些藥物的組件和設備,。填補顆粒源空白的是行業(yè)組織，如美國機械工程師協(xié)會生物工藝設備組（ASME-BPE）,，生物過程系統(tǒng)聯(lián)盟（BPSA）,，國際制藥工程師協(xié)會（ISPE）和注射藥物協(xié)會（PDA）。2012 年 ASME-BPE 生物工藝設備標準 （6）于 2014 年更新,，增加了關于一次性組件中顆粒物的部分,。

4.  材料和方法

計算出的數(shù)值結果是用于樣品特性或者其他重要指標的考慮因素所需值。在第一個結果中,，大多數(shù)人關注可以用值描述的分布的中位徑,，如平均粒徑、中位數(shù)和峰值,。為了更好地了解SUS對藥品顆粒含量的潛在貢獻，我們評估了幾種不同的一次性袋子,，以量化每種袋子中存在的顆粒數(shù)量和大小,。我們從五個不同的制造商那里選擇了六種不同的 1L的2D袋子進行本次評估。 這六套袋子包括四種不同的基礎聚合物材料,，用于其內部潤濕表面,。6例中有3例進行了伽馬輻射滅菌，2例進行了高壓滅菌,，1例在沒有滅菌的情況下進行了評估（表3）,。

表3 .樣品組和對應的內部潤濕表面材料清單以及滅菌方法

我們使用在線粒子監(jiān)測系統(tǒng)來測量樣品中的粒子。它使用高強度照明來照亮流動池液體流,。在照明系統(tǒng)的流體流對面是一個實時電荷耦合器件（CCD）相機,，它可以創(chuàng)建流動液體流的連續(xù)高質量數(shù)字圖像。然后,，專有軟件分析每張圖像,，將其分解為單個像素。穿過流動池的粒子在每張圖像中顯示為暗像素（圖2）,。

圖2: 暗像素是穿過流通池的顆粒

（照片由JM Canty Inc.提供）

該軟件計算每個粒子的長軸和短軸,、標稱直徑和周長（圖3）,。

圖3：軟件計算每個粒子的長軸和短軸、公稱直徑和周長（照片由JM Canty Inc.提供）

根據(jù)它們的標稱直徑,，粒子被分配到尺寸箱中,，每個箱都隨著流體通過流動池的體積而被記錄。對于這項分析,，我們將視覺系統(tǒng)的檢測限設置為0.7µm,，因此它只計算那些≥0.7µm的粒子。

“過程圖”框列出了用于測試每個樣品袋的步驟（圖4）

圖4 .工藝流程圖

結果立方圖

圖5顯示了每個樣品組的三個重復袋中每毫升中存在的平均顆粒,。 數(shù)據(jù)范圍從袋組 F 的低 10顆/mL 到袋組 D 的高 447顆/mL,。將每個袋子的總體積乘以其顆粒濃度，總顆粒計數(shù)范圍為 10,000 顆/袋（袋組 F）到 447,000 顆/袋（袋組 D）,。袋組 A,、E 和 F 通常具有<100顆/mL;袋 B 和 C 均具有 <200 顆/mL;袋組 D 超過 400 顆/mL。

圖5. 每種袋子類型的平均顆粒計數(shù)

圖6. 每毫升所含液體的顆粒分解

圖6顯示了我們評估中每個袋子的顆粒濃度,，以及符合USP 788標準的類別的顆粒尺寸范圍的細分,。數(shù)據(jù)還顯示了批次內的變異性。雖然兩個袋子（D2和D3）在10μm至25μm范圍內具有高顆粒濃度,，但這些數(shù)據(jù)表明,，在一次性袋子中發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)顆粒尺寸為<10μm。

圖7顯示了每個袋組的≥10μm平均顆粒密度,。這些結果表明,，每個袋子都能夠滿足USP 788的要求，該要求規(guī)定大容量腸外藥物產品（>100 mL）中≥10μm的顆粒不能超過25顆/mL,。圖表上的紅色虛線標示了該限制,。將其應用于每個袋子組表明，只有袋子套裝 D 不滿足 USP788中規(guī)定的限制,。

圖7. 存在的顆粒數(shù)≥10 μm

圖8. 存在的顆粒數(shù)≥25 μm

接下來,，我們對大容量腸胃腸外藥物應用了第二個USP 788顆粒限值。它規(guī)定≥25 μm尺寸的顆粒不得超過 3顆/mL,。我們的測試數(shù)據(jù)（圖8）顯示,，六個袋子中有五個符合USP 788標準，其中袋C超過了限制,。

為了將我們的數(shù)據(jù)與對最終藥物產品的影響相關聯(lián),，我們從每個袋子的流出液流中提取兩個 50 mL 樣品，然后合并并將這些樣品提交給實驗室進行檢測,，根據(jù) USP 788方案進行測試,。使用光阻法對它們進行評估，應用大容量腸外溶液的標準。表4總結了該分析的結果,，表明從所有六個袋子中提取的樣品都符合USP788的驗收標準,。

結果圖表

最后，表5總結了我們的一次性袋子顆粒數(shù)據(jù),。它記錄了材料和滅菌方法的樣品設置變量,、視覺系統(tǒng)結果所示的在線顆粒濃度、由 USP788光阻法確定的顆粒濃度,，以及每個樣品的顆粒濃度是否通過 USP788標準,。

表5  

不斷發(fā)展的知識集

隨著生物工藝行業(yè)和SUS的使用不斷適應和發(fā)展，監(jiān)管機構不斷完善相關標準,，SUS的顆粒貢獻將成為人們日益關注的焦點,。我們評估的目的是了解一次性袋子中顆粒物的現(xiàn)狀及其與USP 788的關系。

我們的結果表明,，來自不同供應商的一次性袋子中的顆粒濃度范圍很廣,，并且批次內存在不一致。在我們測試的 18 個袋子中,，大多數(shù)顆粒的大小為<10 μm,。 當我們對在線顆粒數(shù)據(jù)應用USP 788驗收標準時，六個袋子中的兩個未能達到驗收,，而所有離線遮光樣品都通過了注射劑規(guī)定的驗收標準,。此外，在線流式細胞分析方法顯示每個樣品組的顆粒濃度高于光阻法方法,，在某些情況下差異超過10×,。

對于最終用戶，僅根據(jù)特定應用的需求及其驗收標準來確定與這些袋子中測量的顆粒濃度相關的風險水平,。對于整個行業(yè)來說,，我們必須努力更好地了解影響最終藥品中顆粒物的因素。其中之一可能包括滅菌方法對微粒的影響：暴露于伽馬輻射滅菌的三套袋子具有三種最高的顆粒濃度,。結構材料是進一步研究的另一個因素：顯示最高顆粒濃度的兩個袋子組是使用相同的聚合物構建的，用于其內部潤濕表面,。

我們都必須繼續(xù)量化完整SUS中的顆粒水平并建立適當?shù)目刂撇襟E,。這將有利于整個行業(yè)的健康，并將SUS用戶的風險降低,，最終也將降低患者的風險,。

參考資料

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