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通過高壓微射流破碎混懸劑團聚體

摘要：水難溶性藥物占新藥的比重約為90%以上，可通過制備成混懸劑等方式,，以提高其溶解性。高壓微射流均質(zhì)機在高壓作用下使物料以極大流速流經(jīng)固定孔道的均質(zhì)腔，在此過程中物料受到超高剪切力,、高碰撞力、空穴效應等物理作用,，可使混懸劑團聚體達到破碎的效果,，從而獲得粒徑更低，均一性更好的樣品。

目的：探究高壓微射流均質(zhì)機對混懸劑團聚體的破碎效果,。

方法：使用意大利PSI微射流均質(zhì)機破碎混懸劑團聚體,，破碎的納米混懸劑使用美國PSS納米粒度及Zeta電位分析儀、多功能自動計數(shù)粒度分析儀和德國LUM穩(wěn)定性分析儀進行表征,，以此探究微射流均質(zhì)的破碎效果,。

結論：結果表明，微射流均質(zhì)機具有優(yōu)秀的尾端處理能力,，相比原液,，均質(zhì)1.5h后3μm以上的尾端大顆粒去除率達到了99.7%，并且樣品粒徑更小,，均一性更好,，同時也獲得了更好的穩(wěn)定性。意大利PSI微射流均質(zhì)機結合美國PSS粒度儀和德國LUM穩(wěn)定性分析儀,，可為混懸劑的制備和檢測提供整套的指導方案,。

關鍵詞：混懸劑 團聚體 均質(zhì)機 微射流 粒度儀 SPOS技術 穩(wěn)定性 粒徑破碎

正文

在新藥的開發(fā)中，約有90％的新藥為水難溶性藥物,。但難溶性藥物在胃腸道的溶出速率較慢，致使其吸收受限,、生物利用度低【1】,。目前，難溶性藥物可以通過添加助溶劑,、固體分散技術等制成混懸劑,、脂質(zhì)體等,，以達到增溶的效果【2】,。其中混懸劑系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非勻相的液體藥劑,?；鞈覄儆诖址稚Ⅲw系,，分散相質(zhì)點一般在0.5~10μm，但團聚體的粒子小到幾微米,，大可到幾十微米,。

目前,，混懸劑的制備方法有分散法，包括介質(zhì)研磨法和高壓均質(zhì)法,。介質(zhì)研磨法操作簡單,，但是在研磨過程中有可能混入一定量的研磨介質(zhì)，用藥后可能會產(chǎn)生嚴重的不良后果,，所以該法不適用于制備注射用納米混懸劑,。相比介質(zhì)研磨法，高壓均質(zhì)法適用范圍廣,，且所得納米混懸劑的粒徑分布范圍窄,，操作簡單，易于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn),，目前已成為比較常用的方法之一【3】,。Wang Z等【4】采用高壓勻質(zhì)法制備了小檗堿納米混懸劑；給實驗組小鼠灌胃50 mg/kg劑量的小檗堿納米混懸劑8周,，結果發(fā)現(xiàn)有明顯的降血糖,、降膽固醇和減輕體質(zhì)量的效果，其療效優(yōu)于等劑量的普通市售小檗堿制劑,。

本文采用意大利PSI微射流均質(zhì)機PSI-20制備納米混懸劑,，搭配美國PSS粒度儀公司的Nicomp Z3000和AccuSizer A7000AD分別對平均粒徑和尾端大顆粒進行檢測，并使用德國LUM公司的LumiSizer對穩(wěn)定性進行分析,，考察微射流均質(zhì)機的均質(zhì)工藝,。

微射流均質(zhì)機

品牌：意大利PSI，PSI-20（實驗,、小試型），PSI-40系列（小試,、中試型）,；Infinity系列（生產(chǎn)型）

原理：高壓微射流均質(zhì)機通過電液傳動的增壓器使物料在高壓作用下以極大的速度流經(jīng)固定幾何結構均質(zhì)腔中的微管通道，物料流在此過程中受到超高剪切力,、高碰撞力,、空穴效應等物理作用，使得平均粒徑降低,、體系分散更加均一,，由此獲得理想的均質(zhì)或乳化結果。

制備關鍵點：均質(zhì)腔孔徑和類型,、均質(zhì)壓力,、均質(zhì)次數(shù)

納米粒度及Zeta電位分析儀

品牌：美國PSS，Nicomp Z3000系列

原理：納米粒度儀采用動態(tài)光散射原理(DLS)檢測分析樣品的粒度分布,?；诙嗥绽针娪竟馍⑸湓頇z測ZETA電位,。其主要用于檢測納米級別及亞微米級別的體系，粒徑檢測范圍0.3nm-10μm,，ZETA電位檢測范圍為+/-500mV,。DLS從傳統(tǒng)的光散射理論中分離，關注光強隨著時間的波動行為,。我們通過光強值的波動得到自相關函數(shù),，從而獲得衰減時間常量τ，根據(jù)公式換算獲得粒子的擴散系數(shù)D,，再根據(jù)Stocks-Einstein方程計算粒徑大小,。

檢測關鍵點：粘度、折光率,、溫度

多功能自動計數(shù)粒度分析儀

品牌：美國PSS,，AccuSizer A7000AD系列

原理：單個粒子通過狹窄的光感區(qū)時阻擋了一部分入射光，引起到達檢測器的入射光強度瞬間降低,，強度信號的衰減幅度理論上與粒子橫截面(假設橫截面積小于光感區(qū)的寬度),，即粒子直徑的平方成比例。用標準粒子建立粒徑與強度信號大小的校正曲線,。儀器測得樣品中顆粒通過光感區(qū)產(chǎn)生的信號,，根據(jù)校正曲線計算出顆粒粒徑。PSS的SPOS單粒子光學傳感技術,，通過光散射增加對小粒子的靈敏度,，將單顆粒傳感器的計數(shù)下限拓展至0.5μm。A7000AD采用自動稀釋模式,，可有效將高濃度樣品快速稀釋至合適濃度并進行檢測,。針對易沉降顆粒,，采用meter pump抽樣模式，優(yōu)先識別更大顆粒,，確保檢測準確可靠,。

檢測關鍵點：濃度、稀釋液/分散液性質(zhì),、流速,。

穩(wěn)定性分析儀

品牌：德國LUM，LumiFuge or LumiSizer系列

原理：使用STEP (Space-Time Extinction Profiles) 技術,，將裝好樣品的樣品管置于平行的單色短脈沖光束中，通過CCD檢測器實時監(jiān)測穿過樣品后透光率變化,。得到不同時間，不同位置下樣品透光率譜圖,，從而分析樣品在分離過程中的變化,。采用加速離心的方式能夠物理加速樣品，直接且有效測試樣品穩(wěn)定性,。最快可實現(xiàn)2300倍重力加速度,。無需稀釋或知道樣品成份，只需要放入樣品就可觀察整個樣品的指紋圖譜,，可分析樣品不穩(wěn)定的原因（如：分層,、沉降或絮凝）加以分類和理解，并得知穩(wěn)定性排序,。同一時間可最多測試12個樣品,，此外，可實現(xiàn)4~60℃范圍內(nèi)溫控,，適用范圍廣且省時省力,。

檢測關鍵點：透光率、不穩(wěn)定性指數(shù),、遷移速率、指紋圖譜,、預估有效期

制備和表征

微射流均質(zhì)機制備參數(shù)：

壓力：1500bar,、 Y型腔：75μm,、 實時流速： 18.2L/H(≈303mL/min)；均質(zhì)時間：1.5h

納米粒度儀表征參數(shù)：

粒徑：測試時間：3min,、溫度：23℃,、折光率：1.333、粘度：0.933CP,；

多功能自動計數(shù)粒度分析儀表征參數(shù)：

target：3000顆/mL ,、 測量時間：120S、 測試下限：500nm,；

穩(wěn)定性分析儀表征參數(shù)：

轉速：4000轉,、 掃描間隔：10s,、掃描次數(shù)：1000次,、溫度：25℃；光源波長：近紅外810nm

結果分析

平均粒徑及Zeta電位檢測結果：

尾端大顆粒分布檢測結果：

LUM穩(wěn)定性測試結果：

總結

使用意大利PSI微射流均質(zhì)機對混懸劑團聚體進行破碎,，混懸劑的尾端大顆粒有明顯的去除,，并且獲得了粒徑更小、均一性更好的樣品,，同時也提高了混懸劑的穩(wěn)定性,。意大利PSI微射流均質(zhì)搭配美國PSS粒度儀和德國LUM穩(wěn)定性分析儀，可為混懸劑的研發(fā),、生產(chǎn)和質(zhì)量控制提供整套解決方案,。

引用：

[1] 蒲曉輝，張曉,，孫進,，等.納米混懸劑的應用及體內(nèi)外行為研究進展[J].東南大學學報：醫(yī)學版，2011,，30

[2] 冀艷艷,，韓國華，朱澄云.改善口服難溶性藥物生物利用度的方法[J].中國藥劑學雜志,，2012,，10（5）：86.

[3] 郭靜靜, 李仙義, 袁海龍,等. Herpetrione納米混懸劑的制備及藥動學初步研究[J]. 中國藥學雜志, 2012(24):2004-2007.

[4] Wang Z ,  Wu J ,  Zhou Q , et al. Berberine nanosuspension enhances hypoglycemic efficacy on streptozotocin induced diabetic C57BL/6 mice.[J]. Evidence-Based Complementray and Alternative Medicine,2015,(2015-3-17), 2015, 2015:239749.