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DLS 方法開發(fā)和驗證(上)

DLS 方法開發(fā)和驗證(上)
上海奧法美嘉生物科技有限公司  2023-06-14  |  閱讀:558

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動態(tài)光散射 (DLS) 正在成為制藥行業(yè)中越來越流行的亞微米級藥物粒度分析技術(shù),。本技術(shù)說明試圖為使用此技術(shù)進行方法開發(fā)和驗證放行測試的客戶提供指導(dǎo)。


1引言


雖然 DLS 在制藥行業(yè)廣泛使用,,但關(guān)于方法開發(fā)和驗證主題的文章很少,。唯一提及 DLS 的藥典測試是 USP <729>脂質(zhì)注射乳劑中的球體大小分布。1 因此,,本文提供了有關(guān)在制藥行業(yè)中使用 DLS 的一些見解。


2USP<729>


此標(biāo)準(zhǔn)要求使用 100,、250 和 400 nm 三個尺寸規(guī)格的 PSL 標(biāo)準(zhǔn)粒子來驗證 DLS 系統(tǒng),。本文作者不理解為什么選擇這些粒徑,,尤其是合格/不合格的標(biāo)準(zhǔn)是 500 nm。


許多使用DLS 的專家認為,,僅以一種粒徑進行測試應(yīng)該即可驗證系統(tǒng)是否正常運行,。對這些標(biāo)準(zhǔn)進行3次測量,強度加權(quán)平均粒徑和標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)與預(yù)期值在可接受的誤差范圍內(nèi)一致,。而可接受的度是根據(jù)“在可接受的誤差范圍內(nèi)”給出的。也許平均粒徑在 ±10% 的范圍內(nèi)是合理的,。


系統(tǒng)適用性部分指出,,如果 CV 不超過 10%,則分析標(biāo)準(zhǔn)品時的重現(xiàn)性符合標(biāo)準(zhǔn),。通過 USP <729> 測試要求強度平均粒徑小于 500 nm (0.5 μm) 并且卡方值 (x2) 保持“可接受的低”,。Nicomp? 用戶手冊指出,良好的高斯結(jié)果的卡方值低于2 - 3,。因此卡方值 <3 表示通過結(jié)果,。


3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)說明


因為USP <729> 測試是唯一使用 DLS 的藥典專著,其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定值得考慮,,但藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不一定適合所有藥物,。一種更常見的規(guī)范方法是定義強度平均值的值和范圍以及與分布寬度相關(guān)的一些計算。DLS 的 ISO 標(biāo)準(zhǔn)建議關(guān)注強度平均值和多分散性指數(shù)(PI),。


作者看到的一些 DLS 規(guī)格包括 D10,、D50 和 D90 的值。這些值可能來自制藥行業(yè)廣泛使用激光衍射進行粒度分析,。USP <429> 測試光衍射測量粒徑3經(jīng)常使用 D10,、D50 和 D90。設(shè)置質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的另一種方法是從USP<429>中借鑒重現(xiàn)性相關(guān)內(nèi)容,, USP <429> 中“重復(fù)”部分給出的基于體積分布的重現(xiàn)性范圍為:


● D50 = 10%

● D10, D90 = 15%

● 在 10 μm 以下,這些最大值可以加倍


遵循這些指南的內(nèi)容,,DLS 規(guī)格(根據(jù)定義尺寸小于 10 μm)對于強度平均值可以是可重復(fù)的 ±20%,,對于 PI 或其他計算結(jié)果指示分布寬度是可重復(fù)的 ±30%。對于某些藥品,,這可能是一個可以接受的范圍,,但要注意當(dāng)粒徑非常小時出現(xiàn)的統(tǒng)計問題。如果平均粒徑為 500 nm,,±20%,,則范圍為 400 – 600 nm,這還不錯,。但對于平均粒徑為 10 nm 的蛋白質(zhì),,范圍則為 8-12 nm,這樣的粒徑跨度變得非常挑戰(zhàn)且難以接受,。


4方法開發(fā)


在開發(fā)方法之前,,需要調(diào)查樣品制備問題。這可以從簡單的(將樣品移入比色皿中)到復(fù)雜的(用表面活性劑和超聲波分散),。樣品制備的主題超出了本文檔的范圍,,但已在之前的技術(shù)說明中討論過。4 使用 DLS 制備樣品進行分析時需要考慮的一些建議包括:


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優(yōu)化樣品制備步驟和儀器設(shè)置后,就可進行測試重復(fù)性實驗,。調(diào)查分析時間的微小變化是否對結(jié)果有任何重大影響,。如果該方法需要 5 分鐘的分析時間,則在 4 分 30 秒和 5 分 30 秒時測試,。檢查結(jié)果是否相同,。


一旦方法得到優(yōu)化,下一步就是按照標(biāo)準(zhǔn) FDA 指南記錄該方法,。5 目標(biāo)是足夠詳細地描述程序,,以便其他操作員可以執(zhí)行相同的測試并生成相同的結(jié)果。列出了必須包含的基本信息:


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5關(guān)于參考標(biāo)準(zhǔn)和材料的說明


如上所述,,我們認為單個粒徑的測試足以驗證系統(tǒng)是否正常運行,。多家供應(yīng)商提供多種粒徑標(biāo)準(zhǔn)品,客戶可以選擇他們推薦使用的樣品,。但Entegris對兩種 PSL 標(biāo)準(zhǔn)粒子擁有豐富經(jīng)驗,,這些也是我們通常建議客戶用來驗證其 Nicomp6 的樣本,。Thermo Fisher 3000 系列 NIST 可溯源 90 nm 標(biāo)稱 PSL 標(biāo)準(zhǔn)通常用于驗證 Nicomp 性能,。樣品的目錄號為 3090A,認證值為 92 ± 3 nm,。另一個經(jīng)常使用的樣品是 Thermo Fisher 目錄號 5009A,,值為 90 nm。該樣品不可追溯到 NIST,,但我們有足夠的經(jīng)驗推薦使用該樣品,,而且它比 3000 系列產(chǎn)品便宜。


注:DLS 是一種不需要校準(zhǔn)的第一原理技術(shù),。該系統(tǒng)使用一種或多種 PSL 標(biāo)準(zhǔn)進行驗證,。如果系統(tǒng)未通過驗證步驟,則無法進行調(diào)整以使結(jié)果進入預(yù)期范圍,。驗證結(jié)果失敗可能是由于系統(tǒng)工作不正常而需要維修,,或者更常見的是標(biāo)準(zhǔn)粒子準(zhǔn)備不當(dāng),應(yīng)在嘗試另一次測量之前重新準(zhǔn)備,。


6儀器介紹


Nicomp納米激光粒度儀系列

Nicomp系列納米激光粒度儀采用動態(tài)光散射原理檢測分析樣品的粒度分布,,基于多普勒電泳光散射原理檢測ZETA電位。


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