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【ALP-TS-23005A】納米晶藥物均一性和穩(wěn)定性的解決方案

上海奧法美嘉生物科技有限公司 2023-03-14 | 閱讀：586

1均一性與穩(wěn)定性控制

目前,，大約40%的已批準上市的藥物和90%正在開發(fā)中的藥物,，是由難溶性分子組成，屬于生物藥劑學分類系統(tǒng)（BCS）中的Ⅱ類和Ⅳ類,。一些已上市的藥物中仍存在溶解度差,、滲透性低、代謝快,、安全性和耐受性差等問題,，限制了其在臨床中的高效應用[1]。將藥物開發(fā)成納米尺寸的制劑有助于增強許多水溶性差藥物的生物利用度和溶解度,。市場上已有多種納米藥物劑型,，如納米粒、納米晶體、微乳,、脂質體,、脂質乳。其中,，納米晶制劑占有很大比例,。

藥物納米晶是將藥物粒徑降低至納米級，當藥物以納米尺寸存在時,，可高效提高難溶性藥物的溶解度和溶出速率,，減少給藥體積、降低毒副作用,，提高生物利用度,。另一方面,，20-1000 nm 范圍內的納米晶尺寸可以顯著提高難溶性藥物的粘液穿透,、內吞作用和跨膜轉運，極大地影響納米晶在胃腸道的口服吸收效率,，提高其口服生物利用度[2],。

在生產(chǎn)納米晶的過程中，由于表面積增大,，使得體系形成熱力學不穩(wěn)定體系,，容易發(fā)生晶粒聚集以降低體系自由能的現(xiàn)象，需要添加穩(wěn)定劑減少藥物晶體的聚集,，提高產(chǎn)品穩(wěn)定性,。對納米晶藥物進行穩(wěn)定性分析可以篩選分散劑配方。

Alpharmaca

奧法美嘉平臺提供整套的納米晶藥物均一性和穩(wěn)定性的解決方案,，可用于快速評估,、優(yōu)化光刻膠色漿納米晶的配方和工藝：砂（珠）磨機、高壓微射流均質機對納米晶藥物進行分散均質處理,、Nicomp粒度分析儀分析平均粒徑,、AccuSizer顆粒計數(shù)器分析大粒子濃度，Lum穩(wěn)定性分析儀快速分析納米晶藥物穩(wěn)定性,，Entegris-ANOW濾芯過濾雜質及大顆粒,。

2納米晶藥物制備方法

納米晶藥物目前主要的制備方法包括“Bottom-up”技術和“Top-down”技術及兩者聯(lián)用技術，聯(lián)用技術又分為 NanoEdge 和 SmartCrystal技術, 其中 SmartCrystal 技術包含了不同的專利,由數(shù)種技術組合而得（H69：即沉淀?高壓均質組合技術,；H42：即噴干技術與高壓均質技術聯(lián)用,；H96：即凍干技術與高壓均質技術聯(lián)用；CT：介質研磨法?高壓均質組合法),，可以最大限度地減小藥物納米晶體的粒徑,。[3]

“Top-down”技術又叫分散法，指通過機械力使大的藥物顆粒減小至納米級顆粒的方法，主要包括介質研磨法和高壓均質法,，Bottom-up技術亦稱為“沉淀法”（PrecipitationTechnique）,，基本原理是從藥物的過飽和溶液中沉淀出藥物納米晶體，可細分為溶劑-反溶劑沉淀法,、超臨界流體法,、溶劑蒸發(fā)和噴霧干燥法等。

分散法通過物理方法（研磨與高壓）將大粒徑藥物晶體粉碎至納米尺寸,，通過這種方式獲得的納米晶藥物粒徑分布較窄,，且可控（可以通過研磨時間的長短，實現(xiàn)不同藥物粒徑）,。另外由于過程中不需要有機溶劑,，整體操作簡單，工藝重現(xiàn)性好,，易于工藝放大及進一步產(chǎn)業(yè)化,。成為了整個納米晶工藝中問世最早，卻一直沿用到今的工藝,，經(jīng)久而不衰[4]

無論是通過何種方法制備納米晶藥物,，后續(xù)都需要對其平均粒徑、尾端大顆粒,、穩(wěn)定性進行檢測來篩選配方,，PSS的Nicomp粒度分析儀可用于測試平均粒徑、AccuSizer顆粒計數(shù)器可用于測試過大顆粒濃度,、Lum穩(wěn)定性分析儀可用于快速篩選在不同工藝制備下納米晶藥物的穩(wěn)定性,。

圖1 光刻膠用色漿均一性解決方案

3納米晶藥物粒度控制

濕法介質研磨和高壓均質是常見的納米晶制備方法，在納米晶藥物的生產(chǎn)上應用廣泛,，且均已有上市藥品,。介質研磨法可適用于油水均不溶藥物的納米晶體制備，該方法制備出的產(chǎn)品粒徑分布較窄,、粒度均勻,，但在制備中可能會由于研磨罐與研磨介質之間的碰撞摩擦導致的尾料損耗會有產(chǎn)品污染的情況，因此不適用于注射途徑給藥及用于治療慢性疾藥物的制備,。[5]

HM&M珠磨機

常見分散方法的球磨法或砂磨機,，在分散時物料、磨珠與機體之間的撞擊會對納米晶顆粒造成損傷,，磨損的材料進入物料中會變成難以除去的雜質,，這對納米晶的純度產(chǎn)生不利的影響，此外,，機械力過大時局部升溫過快,，也會導致物料的不穩(wěn)定,，日本HM&M珠磨機的UAM機型采用離心分離機分離珠粒，可使用Φ15μm ~ 1mm的珠粒,。珠磨分散加工亞微米至納米級顆粒,，是一臺多用途珠磨機?？捎糜谘心?00納米或更少的API制藥化學品,，具有低污染，低損傷的特點,?？梢砸愿〉牧Ｗ訐p傷對物料進行分散，獲得粒子原有特性無損的產(chǎn)品,。磨珠磨損少,，能減少污染量。結構設計上,，易于更換磨珠,，拆卸和清洗也十分方便。

HM&M利用離心力制造的珠料分離機,，已獲得了日本政府頒發(fā)的“制造業(yè)杰出大師獎”和“科學技術獎”,。