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摘要：目的：探討高濃度樣本的粒度檢測是否真正可行,，探討高濃度樣本檢測所需要關注的重點，以及如何避免誤區(qū),。 方法：查閱國內外相關文獻及進行實驗驗證,。 結論：濃度過高會導致檢測結果產(chǎn)生偏差，真正的高濃度檢測應當建立在科學的統(tǒng)計學意義基礎之上,，并且盡量避開重合限,。

關鍵詞：高濃度、粒徑檢測,、粒度檢測,、動態(tài)光散射（DLS）,、單顆粒光學傳感技術（SPOS）。

        粒度檢測是一門嚴謹?shù)目茖W,，粒度檢測應當建立在科學的統(tǒng)計學意義基礎之上,，并且盡量避開重合限。現(xiàn)行的粒度檢測手段主要是激光粒度儀,，激光粒度儀主要分為三類：1,、激光衍射粒度儀（Laser diffraction,簡稱LD），利用光衍射的物理現(xiàn)象,，使用米氏散射理論和夫瑯禾費理論,，通過數(shù)學模型計算得到粒度分布；2,、動態(tài)光散射激光粒度儀（Dynamic light scattering,簡稱DLS）,，利用光散射的物理現(xiàn)象，使用斯托克斯愛因斯坦方程式（Stokes-Einstein 方程）計算得到粒度分布,；3,、單顆粒光學傳感計數(shù)粒度儀（Single particle optical sizing,簡稱SPOS），利用光阻（light extinction,，或稱光消減）效應,，得到粒子的數(shù)量和分布。

        本文試圖對高濃度樣本的檢測誤區(qū)進行分析,，并試圖找到解決方案,。

1、粒度檢測的兩個關鍵點

        粒度檢測最主要關注的兩個關鍵點為統(tǒng)計學意義和重合限,。這兩個關鍵點影響著檢測結果是否可靠以及是否準確,。因為粒度檢測是一門嚴謹?shù)目茖W，其呈現(xiàn)形式為累積分布數(shù)據(jù),。這就決定了只有足夠量的大數(shù)據(jù)才能反映樣本的整個體系,，這就是統(tǒng)計學意義。利用光散射現(xiàn)象來檢測粒度的激光粒度儀,，都會碰到粒子重合造成的干擾問題,，盡量避開粒子的重合現(xiàn)象，才是得到準確結果的正確思路,。

1.1.統(tǒng)計學意義

        統(tǒng)計學意義是在數(shù)據(jù)樣品較少的情況下,，無法反映此樣品是好還是壞，只有當數(shù)據(jù)量較多,，能夠反映樣品的基本情況,，從而判定數(shù)據(jù)是否可靠的一種方式。簡單的說，在測量過程中,，獲得的數(shù)據(jù)越多,，越能證明這個測試結果越具有可靠性和有效性。美國藥典對乳劑注射液的粒度分布做了明確規(guī)定,，其中大乳粒的檢測標準是0.05%,，根據(jù)我們的經(jīng)驗，每次檢測中一個樣品至少需要統(tǒng)計到25萬個粒子才能使結果可信,，換句話說才具有統(tǒng)計學意義,。下圖1和圖2來自ISO13322-1, 粒徑分析，圖像分析方法,。

圖1

圖2

        可以看到,，如果得到一個相對誤差5%的數(shù)據(jù)，在幾何標準偏差（GSD)1.60下,，所需要檢測到的粒子數(shù)是60811個,；如果相對誤差是10%，在幾何標準偏差（GSD)1.60下,，所需要檢測到的粒子數(shù)是15203個,。這說明如果使結果可信，必須得到足夠的數(shù)據(jù)量,。

1.2.重合限

        重合限：顧名思義為顆粒的重合極限值,，在此范圍之內粒子幾乎沒有重合現(xiàn)象。樣本中有很多顆粒,，激光若照射到顆粒上會產(chǎn)生散射現(xiàn)象和光阻效應,，當然哪種效應做主導是更具實際測試環(huán)境所決定的，比如顆粒大小,。試想當兩個顆粒緊靠在一起，他們產(chǎn)生的信號將無法區(qū)分,，在儀器看來,，這就是一個粒子。另外光散射會在不同的粒子之間傳遞,，造成多重散射現(xiàn)象（Multiple light scattering,，簡稱MLS，如圖3所示）,。在實際測試中要盡量避開上述干擾因素,。

圖3

        換言之，若測試濃度超過該檢測儀器的重合限,，測試結果將會產(chǎn)生偏差,。在中國藥典中，針對于單顆粒光學傳感技術（SPOS），不溶性微粒檢測要求的重合限是10000#/ml,。

        圖4解釋了何為重合限,，在測試濃度在10000#/mL之前，檢測的結果與實際的樣品濃度結果十分接近,，甚至可以說檢測的結果就可以代表真實結果,，當超過重合限（10000#/mL）之后，檢測結果并不會因為樣品濃度的增長而增長,，而是有一個下降的趨勢,，原因在于儀器將兩個或多個粒子當成了一個粒子，從而造成數(shù)量減少,。

圖4

下表1是針對于動態(tài)光散射（DLS）所做的八組試驗,，該試驗樣品為DUKE—92nm標準粒子，測試儀器為PSS-Nicomp Z3000,。我們改變其配置濃度,，來監(jiān)控其測試結果的變化。

表1——標準粒子不同濃度下測試結果比較

        從表1可以看出,，當稀釋150倍時,，所測得的平均粒徑最接近標稱值。當增加或減少稀釋倍數(shù)時,，檢測結果明顯變大,，遠離標稱值。從而可以認為該樣品稀釋150倍的濃度下多重光散射效應最低,。

圖5

圖6

圖7

圖8

        圖5-8為相同樣品不同濃度的檢測結果,，假設顆粒之間沒有重合現(xiàn)象，如果加倍稀釋的話,，稀釋后的樣本粒子數(shù)量應該為稀釋前的50%,。圖5為原樣檢測，它的濃度很高,，超過了重合限,。圖6為稀釋兩倍后的檢測結果，但是它的粒子數(shù)并沒有根據(jù)稀釋倍數(shù)的增大兩倍而下降一半,。圖7為稀釋四倍后的檢測結果,，這時檢測到的粒子數(shù)在63000顆左右，而當稀釋到八倍時,，這時檢測到的粒子數(shù)為33000顆左右,，很明顯是稀釋四倍時檢測到的粒子數(shù)的一半左右，此時的濃度在重合限之內,。

2,、結果與討論

        濃度過高會導致檢測結果產(chǎn)生偏差，真正的高濃度檢測應當建立在科學的統(tǒng)計學意義基礎之上，并且盡量避開重合限,。但是在實際的工作,、研究和學習中，不可能每個樣本濃度正合適,。這就要求我們自行去尋找合適的濃度,，以此來保證我們的測試結果準確、真實,、可信,。在ISO-22412動態(tài)光散射中，也提及需要考察濃度,。在乳劑檢測標準中,，無論是美國USP729還是中國的藥典都對濃度做了特別規(guī)定。

        上海奧法美嘉科技有限公司作為美國PSS粒度儀公司在中國的代表,，一直致力于傳授粒度真知,，在對高濃度樣品的檢測中，提倡進行科學有效的方法學開發(fā)及研究,。而PSS粒度儀也開發(fā)上市了自動稀釋模塊和高性能的最新一代傳感器,，來應對高濃度樣本的檢測。我們深信只有遵循嚴謹科學的態(tài)度以及求真求實的原則,，方能促進技術的進步以及產(chǎn)品品質的提升,。