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ATS干貨分享丨高壓均質(zhì)機制備負載抗癌藥物聚合物納米顆粒的質(zhì)量源于設(shè)計 (QbD) 方法

ATS 2024-07-31 | 閱讀：615

與其它活性分子不同,，抗腫瘤藥物存在細胞毒性問題，因此需要安全包封并能夠到達其目標位點,，納米顆粒的使用使所有這些成為可能,。此外，納米顆粒還具有負載難溶性抗腫瘤藥物,、保護活性部分免受惡劣體內(nèi)環(huán)境影響,、持續(xù)釋放、改變其生物分布,、靶向特定細胞/組織以及延長血液循環(huán)時間等獨特特征,。

質(zhì)量源于設(shè)計 (QbD) 方法的應(yīng)用推動了標準化程序的開發(fā)，這些程序是制劑驅(qū)動的,，以獲得優(yōu)化的產(chǎn)品,。規(guī)模放大此類納米顆粒的好處不僅可以改善傳統(tǒng)藥物的治療效果，還可以改善下一代藥物的治療效果,。

關(guān)于QbD

質(zhì)量源于設(shè)計 (QbD) 方法是一種系統(tǒng)性的方法,，?強調(diào)在藥品開發(fā)過程中，?從一開始就基于預(yù)定的質(zhì)量目標,，?注重對產(chǎn)品和工藝的理解以及對生產(chǎn)工藝過程控制系統(tǒng)的研發(fā),。在 QbD 方法中，建立質(zhì)量目標產(chǎn)品概況（QTPP）是產(chǎn)品開發(fā)周期中獲得所需質(zhì)量特性的第一步,，包括關(guān)鍵材料屬性（CMA）,、關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）,。

使用 HPH 進行產(chǎn)品開發(fā)中 QbD 的生命周期

高壓均質(zhì)機 (HPH) 的關(guān)鍵工藝參數(shù)

均質(zhì)壓力

均質(zhì)壓力是迫使液體通過狹窄間隙的壓力,，液體液滴經(jīng)歷剪切,、空化和湍流，從而分解成更小的液滴,。僅當經(jīng)歷足夠量的剪切力以克服Laplace壓力時,，液滴才會破裂。壓力的增加會產(chǎn)生更高的壓降,，這將很容易克服Laplace壓力并導(dǎo)致尺寸減小,。藥物濃度、所用溶劑,、聚合物類型和預(yù)混物循環(huán)次數(shù)的不同,，藥物的粒徑也會發(fā)生變化。

循環(huán)次數(shù)

當收集的預(yù)混物在指定的壓力條件下通過狹窄的間隙循環(huán)后,，一個循環(huán)被認為完成,。當液體再次經(jīng)歷所有剪切、空化和湍流時,，液滴的尺寸也進一步減小,。

對于紫杉醇人血清白蛋白納米顆粒，在評估6,、9,、12和15個循環(huán)的效果后，應(yīng)用12個循環(huán)進行進一步處理,。選擇12個循環(huán)是因為隨著循環(huán)次數(shù)的進一步增加,，平均直徑尺寸沒有太大差異。同時所用溶劑和藥物添加量的影響也不容忽視,，它們也會對粒徑造成影響,。因此，根據(jù)恒壓下乳液的不同材料屬性,，增加循環(huán)次數(shù)將在一定程度上減小液滴的尺寸,。

聚合物納米顆粒關(guān)鍵質(zhì)量屬性

平均粒徑/平均液滴尺寸

一般來說，有兩種定義粒徑的基本方法,。第一種方法是檢查顆粒并實際測量其尺寸,。例如，顯微技術(shù)可以從顆粒圖像中測量許多尺寸參數(shù),。第二種方法利用顆粒行為與其尺寸之間的關(guān)系。這通常意味著使用顆粒的尺寸相關(guān)屬性并將其與線性維度聯(lián)系起來,，建立等效球形尺寸的假設(shè),。

由于增強的滲透性和截留（EPR）效應(yīng)，尺寸小于100 nm的顆粒能夠穿過腫瘤的滲漏脈管系統(tǒng),，并且更容易被動地靶向腫瘤細胞,。

多分散系數(shù)（PDI）

PDI 定義為粒徑分布的標準偏差 (σ) 除以平均粒徑 (d),，如式 (1) 所示。PDI越小,，樣品的單分散性越高,。PDI 是對樣本均勻性的估計。

形狀

顆粒的體積特性（例如尺寸和形狀）會影響系統(tǒng)的性能,。這些表面性質(zhì)可以隨著納米顆粒制備方法的選擇以及該方法中涉及的關(guān)鍵參數(shù)而變化,。據(jù)報道，納米顆粒被制備成各種形狀,，如棒狀,、盤狀、空心等,，影響藥物從其系統(tǒng)的體外和體內(nèi)釋放,。除了形狀之外，形狀相關(guān)的參數(shù)（如長寬比或邊緣幾何形狀）也會影響運輸特性,、細胞-顆粒相互作用等生物相互作用,，進而影響釋放動力學(xué)。

表面電荷

細胞膜帶有輕微的負電荷,，細胞攝取是由靜電吸引力驅(qū)動的,。膜和帶正電的納米顆粒之間的靜電吸引力有利于粘附到細胞表面，從而導(dǎo)致吸收,。表面負荷誘導(dǎo)較大納米顆粒（4-20 nm）的脂質(zhì)雙層重建,。可以通過適當選擇聚合物和表面活性劑組合來定制表面電荷,，以適應(yīng)遞送系統(tǒng),。

液滴穩(wěn)定性

為了形成穩(wěn)定的乳液并防止顆粒的聚結(jié)、絮凝和Ostwald熟化,，使用了各種穩(wěn)定劑,。對于聚合物納米顆粒，非離子聚合物,，如PVA和Pluronics,，是常用的穩(wěn)定劑。它們的作用是降低界面張力,，從而穩(wěn)定乳液,。HLB值成為選擇穩(wěn)定劑的標準。

載藥量和包封率

抗腫瘤藥物應(yīng)有效載入,，以使載藥量和包封率均成功達到優(yōu)化值,。

案例分享

關(guān)于ATS均質(zhì)機

ATS安拓思二十三年專注高壓均質(zhì)機研發(fā)生產(chǎn)，有效控制藥物粒徑,，物料均一度高,，操作簡單,。公司建有全套的復(fù)雜制劑納米化設(shè)備研究中心，支持客戶來樣寄樣,，解決工藝痛點,，提供全系列的高壓均質(zhì)機產(chǎn)品，可支持從實驗室到生產(chǎn)的不同規(guī)模應(yīng)用,。