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蛋白質(zhì)制劑介紹

蛋白質(zhì)藥物包括多肽,、基因工程藥物,、單克隆抗體、基因工程抗體,、重組疫苗等,，與傳統(tǒng)的小分子合成藥物相比，蛋白質(zhì)藥物具有高活性,、特異性強,、低毒性、生物功能明確,、有利于臨床應用等特點,。由于其成本低、成功率高,、安全可靠,，已成為醫(yī)藥產(chǎn)品中的重要組成部分，廣泛應用于治療諸如癌癥,、感染性疾病,、炎癥,、神經(jīng)性疾病、心血管疾病,、自身免疫性疾病等各種人類疾病,。

粘度測定及流變學研究的意義

由于生物半衰期短，生物利用度不高,，不易通過生物屏障等因素限制,，蛋白質(zhì)制劑的基本劑型為注射劑和凍干粉針劑,。藥物溶液或混懸液一般通過胃腸外途徑注射給藥,，注射方式包括靜脈（IV）輸注、皮下（SC）或肌內(nèi)（IM）注射等,。與靜脈輸注相比,，皮下或肌內(nèi)給藥方式可有效減少給藥時間，降低治療成本,，提高患者順應性且改善患者和醫(yī)療服務提供者的方便性,。皮下（通常低于約2ml）或肌內(nèi)（通常低于約5ml）注射需要小體積，所以必須對蛋白質(zhì)溶液進行濃縮以提高制劑的有效蛋白質(zhì)劑量,。隨著濃度的增加,，蛋白質(zhì)分子在溶液中會發(fā)生聚集、變形,、交聯(lián),、脫酰胺、異構(gòu)化,、氧化及剪裁等現(xiàn)象,，導致粘度呈現(xiàn)近似指數(shù)及的上升。過高的粘度會增加蛋白質(zhì)制劑的制備及使用難度,，導致患者注射部位的不適反應,，在一定程度上影響蛋白質(zhì)制劑的物理和化學穩(wěn)定性。由于蛋白質(zhì)的高粘度和其他性質(zhì)所帶來的問題,，多種藥學上重要的高分子量蛋白質(zhì)諸如單克隆抗體目前經(jīng)由靜脈輸注給藥的方式遞送高劑量的蛋白質(zhì),。

通過添加粘度降低劑，降低蛋白質(zhì)制劑的粘度有助于提高泵送,、濃縮,、過濾等加工工藝的效率；降低制劑的注射力,，改善制劑的可注射性和/或患者順應性,、方便性和舒適性，避免引起給藥部位的刺激跡象,；增加制劑中蛋白質(zhì)的濃度及給藥靈活性,，降低蛋白質(zhì)的給藥頻率,；提高制劑的生物利用度；影響藥物動力學,，有效降低給藥劑量的Cmax（指在給藥劑量后且在給藥后續(xù)劑量前的最大血漿濃度）,，使制劑毒性降低。因此,，優(yōu)化蛋白質(zhì)制劑的配方,，降低溶液粘度，是蛋白質(zhì)藥物開發(fā)中至關(guān)重要的,。

蛋白質(zhì)制劑粘度測定

本文使用DV2T錐板粘度計（如圖1所示）測量一種高濃縮低粘度的液體蛋白制劑的粘度,。幫助用戶建立蛋白質(zhì)制劑的生產(chǎn)及制備工藝過程中產(chǎn)品質(zhì)量控制的粘度測試方法。TC-650 AP水浴循環(huán)系統(tǒng)用于控制樣品溫度（測試溫度為25℃）,，Rheocalc T軟件連接主機,，進行程序編輯及數(shù)據(jù)采集，繪制粘度變化曲線,。

   錐板粘度計適用于微量樣品的粘度測試,，測試所需樣品體積僅為0.5-2.0 mL（具體的樣品量與所使用的轉(zhuǎn)子型號相關(guān)），可有效節(jié)約測試成本,；錐板粘度計使用錐形轉(zhuǎn)子及配套的樣品杯,，可以計算精確的剪切率和剪切應力，得到絕對粘度,；樣品杯中內(nèi)置RTD溫度探針,，通過外接循環(huán)水浴，可實現(xiàn)測試過程中樣品溫度的控制和測量,；由于樣品量很少,，可快速恒溫，有效提高測試效率,。TC系列循環(huán)水浴系統(tǒng)的控溫精度最高可達0.01℃,，為粘度測試提供準確及穩(wěn)定的溫度條件。

       首先,，根據(jù)粘度計操作手冊調(diào)節(jié)錐板粘度計的轉(zhuǎn)子與樣品杯之間的間隙,，然后吸取一定量的液體蛋白質(zhì)制劑于錐板粘度計的樣品杯中，連接粘度計主機和TC-650 AP水浴循環(huán)系統(tǒng),，設置測試溫度為25℃,。在Rheocalc T 軟件上編輯相應的測試程序，待樣品溫度穩(wěn)定后開始測量,。

       選擇“Multi Point”模式進行數(shù)據(jù)采集,，在2 min的測試時間內(nèi)總共采集了12個數(shù)據(jù)點，觀察測試過程中數(shù)據(jù)讀取及溫度控制的穩(wěn)定性,。根據(jù)圖2可知,，使用水浴控溫時,，測試穩(wěn)定性非常好，12個數(shù)據(jù)點的粘度平均值為26.19 cP,，RSD僅為0.05%,。扭矩讀數(shù)平均值為43.6%，可以使用該測試方法進行產(chǎn)品的粘度控制,。

應用概述

作為世界上最知名的粘度計/流變儀生產(chǎn)商之一,，AMETEK - Brookfield一直致力于為廣大用戶提供質(zhì)量穩(wěn)定可靠，測量精確度高,，測量重復性好的產(chǎn)品,。Brookfield粘度計的測量精度可以達到全量程測量范圍的±1%，重復性可以達到±0.2%,，是實驗室開展質(zhì)量控制及產(chǎn)品研發(fā)的理想選擇,。針對不同行業(yè)的粘度測試需求,，提供個性化的解決方案,，完美適應各種行業(yè)用戶的分析需求。

RST 流變儀可以進行全面的流變學測試,，在質(zhì)量控制和研發(fā)領域均可進行完美的流變分析,。RST系列流變儀具有控制剪切率和剪切應力兩種模式，尤其適合于測量非牛頓流體在穩(wěn)態(tài)流動下的粘度,、流變曲線等特性,。另外，它還可以測量非穩(wěn)態(tài)剪切流動和蠕變狀態(tài)下的粘彈性,、屈服應力以及觸變性等流變特性,。