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背景介紹

隨著全球心冠疫情的爆發(fā),，常用藥短缺及供應(yīng)鏈的問(wèn)題已引起各國(guó)的重視,。如何建立完善的供應(yīng)鏈體系,，制造物美價(jià)廉的基礎(chǔ)藥物已成為發(fā)達(dá)國(guó)家迫切需要解決的問(wèn)題,。在這一場(chǎng)變革中,，新技術(shù)的應(yīng)用不可避免,。

對(duì)發(fā)達(dá)國(guó)家來(lái)說(shuō),，新技術(shù)的使用可以節(jié)省占地,、人員成本,，新技術(shù)自動(dòng)化程度高，過(guò)程可控性大,，生產(chǎn)效率高,，運(yùn)行費(fèi)用低，產(chǎn)品質(zhì)量有保障,。新技術(shù)的使用使歐美制造業(yè)的回歸成為可能,。

微通道連續(xù)流技術(shù)是21世紀(jì)一項(xiàng)先進(jìn)的技術(shù)，經(jīng)過(guò)多年的實(shí)踐,，已廣泛被醫(yī)藥界認(rèn)可和接受,。微通道反應(yīng)器不但解決反應(yīng)的安全性，在連續(xù)制造中起著重要的作用,。

在治療心冠肺炎的藥物中,，羥喹啉以及瑞德西韋的合成，都有報(bào)道使用連續(xù)流技術(shù),。對(duì)于一些目標(biāo)產(chǎn)品的合成,，比如醫(yī)藥API，微反應(yīng)技術(shù)不僅能解決其關(guān)鍵步驟的合成,，有些甚至能在微通道反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行連續(xù)流全合成,。

微反應(yīng)連續(xù)流技術(shù)的一大特點(diǎn)是快速工藝開(kāi)發(fā)，微反應(yīng)連續(xù)流小試工藝開(kāi)發(fā)平臺(tái)自動(dòng)化程度高,，一天內(nèi)可以輕輕松松完成幾十組實(shí)驗(yàn),，極大地提升工藝開(kāi)發(fā)的效率。

微反應(yīng)連續(xù)流技術(shù)的另一特點(diǎn)是工藝轉(zhuǎn)化中沒(méi)有放大效應(yīng),。小試工藝,，無(wú)需中試，可以直接放大生產(chǎn),?？梢源蟠罂s短時(shí)間從而滿(mǎn)足市場(chǎng)的需求。

鹽酸阿米替林

合成簡(jiǎn)述：

首先反應(yīng)使用丁基鋰與原料11在-50℃下進(jìn)行Wurtz偶聯(lián)反應(yīng),，反應(yīng)5秒后使用甲醇淬滅反應(yīng)得到中間體12的粗品,，收率達(dá)到79%；

中間體12不經(jīng)過(guò)純化直接與n-BuLi進(jìn)行鋰交換,，然后與二氧化碳進(jìn)行加成,，加成結(jié)束后再次注入丁基鋰進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。兩步的總停留時(shí)間僅30秒,，反應(yīng)溫度為25 ℃,，兩步收率達(dá)到76%。而在釜式反應(yīng)中，反應(yīng)溫度需要-100℃,，收率只有56%,。

中間體13經(jīng)過(guò)分離和純化之后，與原料14進(jìn)行格氏加成反應(yīng),，然后再高溫下進(jìn)行消除反應(yīng),，得到最終產(chǎn)品。分離提純后,，得到71%的收率,。

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