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背景介紹
DRUG-seq ,全稱Digital RNA with pertUrbation of Genes (DRUG)-seq,,是一種新型高通量藥物篩選技術(shù),。高通量篩選(HTS)是苗頭化合物發(fā)現(xiàn)的重要手段之一,,而新型 HTS 平臺 DRUG-seq 是基于 RNA-Seq 的技術(shù)原理,通過研究轉(zhuǎn)錄組變化來篩選苗頭化合物,。和傳統(tǒng) RNA-Seq 的高成本和低通量不同,,DRUG-seq 可在微孔板中開展實驗,極大地降低成本和提高通量,同時可得到與 RNA-Seq 同樣準確的結(jié)果,。
圖1. DRUG-Seq技術(shù)
DRUG-seq技術(shù)最早于2018年,,由Ye等人在Nature Communication上發(fā)表,DRUG-seq能夠以較低成本實現(xiàn)對大量化合物的轉(zhuǎn)錄組分析,,為藥物研發(fā)提供了有力工具,。2022年Li等人介紹了 DRUG - seq 平臺在神經(jīng)科學藥物研發(fā)中的應用,通過嚴格測試和開源分析流程,,展示了其高重復性和解析化合物作用機制的能力,,并以精神分裂癥治療藥物研發(fā)為例,闡述了該平臺如何助力藥物研發(fā)項目,。Ye和Li在研究中,,均使用到了納升級液體處理系統(tǒng)Echo Liquid Handler,幫助進行化合物的添加與RNASeq反應體系的配置,。
納升級液體處理系統(tǒng)Echo
● 采用聲波能量進行液體轉(zhuǎn)移,,避免使用吸頭進行接觸式移液,避免了吸頭的使用與交叉污染,;
● 單次轉(zhuǎn)移液滴2.5或25納升,,可采用更小的反應體系,減少實驗試劑的使用,;
● 每秒可完成300-500次液滴的轉(zhuǎn)移,,1塊184孔板100納升/孔的液體添加,3分鐘即可完成,;
● 采用聲波進行非接觸式移液,,在高通量的藥篩篩選過程中,可從母孔直接進行梯度稀釋,,獲得更好的IC50值,。
圖2. Echo與Echo移液原理
圖3. 傳統(tǒng)IC50實驗(左)與Echo IC50實驗(右)對比
DRUG-Seq與自動化液體工作站
圖4. DRUG-Seq自動化實驗流程
DRUG-Seq實驗流程,操作步驟多,、耗時長,。使用Biomek自動化液體工作站和Echo納升液體處理系統(tǒng),能夠解放人力,、提高效率:
● Biomek完成前期的細胞鋪板,、細胞換液、細胞傳代,,實驗板準備工作,;
● Echo進行化合物添加;
● Biomek添加細胞裂解液,,Echo添加特異標簽,,反轉(zhuǎn)錄試劑,;
● Biomek將產(chǎn)物合并,建庫,。
自動化在 Drug - Seq 中的優(yōu)勢
● 提高效率,,自動化設備可以同時處理大量樣本,快速完成細胞培養(yǎng)和化合物篩選,,縮短整個實驗周期,;
● 提高準確性和重復性,自動化操作減少了人為因素的干擾,,使得每個樣本的處理和分析條件更加一致,。在不同實驗室或不同批次的實驗中,自動化流程能夠保證實驗結(jié)果的重復性,,這對于驗證藥物反應相關的生物標志物等研究至關重要,;
● 降低成本,雖然自動化設備投資較大,,但由于提高了效率,、減少了錯誤導致的重復實驗,尤其是聲波移液系統(tǒng)Echo,,在使用化合物和反應體系配置時能夠做到納升級移液,因此總體成本會降低,。
參考文獻:
Ye, C. et al. DRUG-seq for miniaturized high-throughput transcriptome profiling in drug discovery.Nat Commun.9, 4307 (2018).Jingyao Li. et al. DRUG-seq Provides Unbiased Biological Activity Readouts for Neuroscience Drug Discovery. ACS Chem. Biol. 2022, 17, 1401?1414
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