中國粉體網(wǎng)訊 醫(yī)藥粉體技術(shù)創(chuàng)新，賦能新型給藥系統(tǒng)開發(fā),！中國粉體網(wǎng)以“從粉體技術(shù),，論制藥工藝”為主題，于2025年3月13-14日,，在江蘇南京舉辦“第七屆全國醫(yī)藥粉體制備及物性表征技術(shù)高峰論壇”,。會議期間，我們邀請到與會專家,、學(xué)者做客“對話”欄目,，進(jìn)行視頻訪談,。本期我們邀請到的是成都正化醫(yī)藥科技有限公司李章才總經(jīng)理。
成都正化醫(yī)藥科技有限公司 李章才總經(jīng)理
1.中國粉體網(wǎng)：李總,，貴公司目前在做的研究有哪些,？有哪些制劑產(chǎn)品？
李總：目前公司以研發(fā)為主,，屬于科技型的研發(fā)企業(yè),。公司以改良創(chuàng)新的藥物研究為主，主要針對慢病領(lǐng)域,、急救領(lǐng)域的藥物進(jìn)行改良,。相對于常規(guī)藥物，這兩塊領(lǐng)域的藥物改良更有未滿足的臨床需求與創(chuàng)新發(fā)展空間,。目前公司產(chǎn)品主要是集中在復(fù)雜口服制劑和透皮制劑,。口服復(fù)雜制劑,，比如多顆粒系統(tǒng),、多體系混懸、多顆粒包衣,、不同組合的混懸制劑等技術(shù)的口服制劑,。透皮制劑，比如軟膏,、熱熔膠貼膏,、凝膠貼膏等，主要用于疼痛管理,、精神神經(jīng)類需要長期給藥這一類藥的改良,。
延續(xù)之前研發(fā)積累，在這些基礎(chǔ)上改一些慢病管理藥物,。另外,，外用制劑這塊目前的思路是跟醫(yī)院合作，把一些具有改良潛力的藥物先在醫(yī)院驗(yàn)證,，驗(yàn)證后直接備案或注冊成院內(nèi)制劑,。
2、中國粉體網(wǎng)：李總,，目前,，對于原輔料相容性研究，有哪些方法,？
李總：針對仿制藥研發(fā),，國內(nèi)仿制藥大多是參照原研藥處方工藝進(jìn)行，如果沒有大的改動,，原輔料相容性研究相對簡單一些,，因?yàn)橄鄬潭溯o料種類選擇,，基本上選原研制劑應(yīng)用的幾種輔料，頂多做一些不同廠家的替換,，具體的研究方法跟創(chuàng)新藥是一樣的,，比如做原輔料二元混合、做一些加速試驗(yàn),，考察外觀,、有關(guān)物質(zhì)、含量變化等,，通過這種方式來做仿制藥的原輔料相容性研究,。
針對創(chuàng)新藥研發(fā)，不同企業(yè)具體做法可能不一樣,。原輔料相容性研究屬于處方前研究的部分工作,，在整個項(xiàng)目開發(fā)鏈上屬于很小的一個環(huán)節(jié)，但是它又很重要,，關(guān)系到后續(xù)產(chǎn)品的成形,、質(zhì)量及產(chǎn)品穩(wěn)定性。創(chuàng)新藥的原輔料研究,，首先要選擇合適的輔料種類,，以口服固體制劑為例，要選填充劑,、崩解劑、粘合劑,、潤滑劑等,，對這些輔料的選擇，我比較推薦的做法是或從常用角度,、或參考藥物分子類似結(jié)構(gòu),、理化性質(zhì)類似的化合物已上市的藥品處方都用了哪些輔料，參考設(shè)計并選定打算用的輔料,，這樣原輔料相容性研究的設(shè)計可能會相對簡單一些,。
3、中國粉體網(wǎng)：李總,，在原輔料相容性考察中,，哪些關(guān)鍵問題是最容易被忽略的？
李總：隨著這些年仿制藥一致性評價工作開展對制藥行業(yè)研發(fā)水平的提升,，早期比較粗放的研發(fā)方式后期也得到了提升,，尤其是QbD理念的引入，關(guān)注到物料的關(guān)鍵屬性,。關(guān)鍵物料屬性會決定原輔料相容性的關(guān)鍵問題點(diǎn),，例如輔料本身的雜質(zhì),，比如過氧化物、醛類等,，輔料本身帶的雜質(zhì)對原料或輔料之間會相互反應(yīng),、產(chǎn)生影響，這些之前被忽略的問題,，現(xiàn)在被大家慢慢所關(guān)注到,。
另外，比如微環(huán)境,，輔料本身pH值微環(huán)境,，可能會對原料尤其是pH敏感的原料穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。這些因素如果前期被忽略,，就可能影響后期藥物的穩(wěn)定性,。還有輔料與輔料、輔料與原料發(fā)生化學(xué)反應(yīng),，例如伯胺與乳糖會發(fā)生美拉德反應(yīng),，繼而產(chǎn)生變色。再比如羧基原料和醇類輔料可能會發(fā)生酯化反應(yīng),，醇類輔料與之類藥物發(fā)生酯交換反應(yīng)等等,。有時候這種酯化反應(yīng)很緩慢的，時間很長,，尤其是比如包衣粉和片芯中原料的反應(yīng),，包衣粉有些成膜材料是醇類的比如PVA，就可能與羧基類原料藥成酯,，這些反應(yīng)可能在長達(dá)兩三年穩(wěn)定期的過程中,，經(jīng)過一年多才發(fā)現(xiàn)，類似這種問題就很容易被忽略掉,。
還有些藥物比較特殊,，它的特殊物理性質(zhì)容易被忽略。例如有些藥物的結(jié)構(gòu)是不穩(wěn)定的三元環(huán),，在壓片,、共研磨混合、粉碎等這些機(jī)械應(yīng)力的作用下,，就可能造成它的降解或者新的雜質(zhì)生成,。這種物理應(yīng)力的影響往往在傳統(tǒng)的二元混合考察方法下不易發(fā)現(xiàn)而被忽略。往往容易影響整個項(xiàng)目后期的推進(jìn),。
4,、中國粉體網(wǎng)：李總，在原輔料的機(jī)械應(yīng)力考察中,，如何提前評估藥物在不同加工工藝下的穩(wěn)定性變化,？
李總：一是從結(jié)構(gòu)上看,，這種藥物是否穩(wěn)定，二是從工藝本身,，預(yù)期要用到什么工藝,。從一開始設(shè)計原輔料相容性研究時，就刻意模擬這樣的工藝,，做一些極端化或者不同梯度條件的模擬進(jìn)行考察,。例如過度粉碎，即不同強(qiáng)度的粉碎,、不同強(qiáng)度的機(jī)械力研磨,，不同條件下分析藥物到底耐不耐受，檢測有無雜質(zhì)增加,、晶型有無變化等,。通過這樣刻意模擬，做一些預(yù)測,。
5,、中國粉體網(wǎng)：李總，在原輔料相容性研究中,，如何綜合考慮藥物與輔料的物理特性和化學(xué)反應(yīng),，以實(shí)現(xiàn)更全面的相容性評估？
李總：如果要全面的相容性評估,，除了考慮物理特性,、化學(xué)特性，其實(shí)還有它本身輔料功能,、生物學(xué)等因素,。物理特性、化學(xué)特性,，都是大家常規(guī)預(yù)料到的，前面提到的很多是這兩方面的問題,。而功能性方面,，比如崩解劑或粘合劑選擇不合理的話，剛開始崩解或溶出很好,，但是放一年半載之后,，穩(wěn)定性可能就發(fā)生了變化。溶出變快或者變慢了,，就是沒考慮原輔料相容性的功能性因素,。比如潤滑劑硬脂酸鎂與崩解劑或粘合劑反應(yīng)或選擇不合適等，都會造成溶出的變化,。
另外,，生物學(xué)方面,，要重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)是包括相容性問題影響藥物吸收、生物利用度等,，有些藥物在簡單的二元混合尤其是固體混合的狀態(tài)下,，無法預(yù)估生物學(xué)。比如有的藥物在體內(nèi)或與食物同時服用時,，食物里的鈣離子,、鎂離子、其他配位金屬離子等對藥物形成螯合物,，螯合之后變成大分子,，就可能改變體內(nèi)的吸收，這就屬于生物學(xué)方面的影響,，常規(guī)做法不容易被預(yù)測,，也更容易被忽略。因此,，生物學(xué)的影響也比較關(guān)鍵,。
很多藥物上市之后才發(fā)現(xiàn)，生物利用度跟飲食或服用方法相關(guān),，就只能在說明書中去特意強(qiáng)調(diào),，不能與某些食物同食或避開某些食物�,；蛘呒右恍┢痱献饔玫氖澄锉热玷种�,，柚汁能螯合鈣離子。其實(shí)通常說明書將這些限定下來,，可能就是前期設(shè)計沒有考慮周到,。例如氨錄地平、非洛地平,，尤其是氨錄地平,，有說仿制藥吃了之后效果不好，但實(shí)際上,，有沒有可能是每個人服用的狀態(tài)不一樣,。另外，處方里有磷酸氫鈣輔料,，不同來源的磷酸氫鈣在無定形多少或結(jié)晶度高低等方面有沒有差異,。輔料的這種差異會不會導(dǎo)致游離的鈣離子水平變化，而引起體內(nèi)氨錄地平因螯合而發(fā)生吸收變化,？當(dāng)然這些需要更多的研究去證實(shí),。但是比如艾曲泊帕這個藥物、或者一些四環(huán)素類藥物受鈣離子螯合而影響吸收的結(jié)論是得到證實(shí)了的。艾曲泊帕的案例已經(jīng)證實(shí),，加入VE TPGS這種輔料就能降低螯合影響,，因此也就提示了這種類型的原輔料相容性問題的新的解決思路。
中國粉體網(wǎng)：非常感謝李總接受我們的采訪,！
（中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）
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