中國粉體網(wǎng)訊 醫(yī)藥粉體技術創(chuàng)新，賦能新型給藥系統(tǒng)開發(fā),！中國粉體網(wǎng)以“從粉體技術,，論制藥工藝”為主題，于2025年3月13-14日,，在江蘇南京舉辦“第七屆全國醫(yī)藥粉體制備及物性表征技術高峰論壇”,。會議期間，我們邀請到與會專家,、學者做客“對話”欄目,，進行視頻訪談。本期我們邀請到的是魯南制藥集團股份有限公司科研部部長郝貴周,。
魯南制藥集團股份有限公司 郝貴周 科研部部長
1.中國粉體網(wǎng)：郝部長,，首先請您介紹一下粒度與溶出的關系以及藥物制劑生產(chǎn)中粒度調(diào)控的重要性？
郝部長：粒度與溶出的關系：溶出度系指活性藥物從片劑,、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度,。溶出的程度與藥物的溶解度相關。對于可溶性藥物,，粒子大小對溶解度影響不大,；對于難溶性藥物粒徑大于2μm時粒徑對溶解度幾乎沒有影響,；但藥物的微粒小于100nm時,，其溶解度與微粒大小有關，溶解度隨粒徑減小而增加,，這一規(guī)律可以用Ostwald Freundlich方程表示：
,。溶出速度可以用Noyes Whitney方程表示:
,，固體藥物粒徑減小可增加固體的表面積（S），減小擴散層的厚度,、增大溶出速率常數(shù),，提高藥物的溶出速率。
粒度調(diào)控的重要性：粒度調(diào)控在藥物制劑生產(chǎn)中具有極其重要的意義,。通過粒度調(diào)控,，可以提高藥物的溶出速率和生物利用度，確保制劑質(zhì)量一致性,，改善制劑性能,，優(yōu)化生產(chǎn)工藝等。未來,，隨著技術的不斷進步,，粒度調(diào)控將在藥物制劑領域發(fā)揮更大的作用。
（1）提高藥物溶出和生物利用度：對于難溶性藥物,，通過粒度調(diào)控（如納米化或微粉化）可顯著提高溶出速率和生物利用度,。例如，納米晶體技術可將藥物粒度降至納米級,，大幅增加表面積和溶解度,。
（2）確保制劑質(zhì)量一致性：粒度分布影響藥物的混合均勻性、流動性,、壓縮性等,，進而影響制劑的質(zhì)量。通過粒度調(diào)控,，可確保每批次產(chǎn)品的質(zhì)量一致性,，滿足法規(guī)要求。
（3）優(yōu)化制劑工藝：粒度影響粉末的流動性,，進而影響壓片或膠囊填充的效率和均勻性,。粒度分布影響片劑的硬度和脆碎度，需通過調(diào)控粒度優(yōu)化壓片工藝,。粒度差異過大會導致混合不均,，影響劑量準確性。
（4）改善制劑性能：對于緩釋或控釋制劑,，粒度調(diào)控可精確控制藥物釋放速率,。粒度影響藥物的物理和化學穩(wěn)定性，需通過調(diào)控粒度提高制劑穩(wěn)定性,。粒度影響口服制劑的口感,，尤其是顆粒劑或混懸劑。
2,、中國粉體網(wǎng)：郝部長,，目前主要的粒度調(diào)控技術有哪些,？各有何特點？
郝部長：目前主要的粒度調(diào)控技術有以下：
（1）機械粉碎技術：通過機械力（如沖擊,、剪切,、摩擦）將大顆粒破碎成小顆粒。如球磨機粉碎,、錘式粉碎機粉碎,、沖擊柱式粉碎機粉碎等。
優(yōu)點：適用于大規(guī)模生產(chǎn),；可處理多種類型的原料,；粒度范圍廣。缺點：可能產(chǎn)生熱量,，對熱敏性藥物不友好,；粒度分布較寬，需后續(xù)篩分或分級,；設備磨損較大,，可能引入污染。
（2）氣流粉碎技術：壓縮空氣通過噴嘴沿切線進入粉碎室時產(chǎn)生超音速氣流,，物料被氣流帶入粉碎室后被氣流分散,、加速，在粒子與粒子間,、粒子與器壁間發(fā)生強烈撞擊,、沖擊、研磨而得到粉碎,。
優(yōu)點：適用于粒度要求為3~20μm的超微粉碎,；無介質(zhì)污染，適合高純度藥物,；適用于熱敏性藥物（低溫操作）,。缺點：能耗較高；粒度分布較寬,；生產(chǎn)效率較低,；設備成本較高。
（3）納米結晶技術包括①Top-down技術：濕法介質(zhì)研磨技術,、高壓均質(zhì)技術等,；②Bottom up技術：反溶劑沉淀法、化學合成法,、乳化法,、超臨界流體技術等；③聯(lián)用技術：自上而下與自下而上技術聯(lián)合使用,。
優(yōu)點：顯著提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度,；粒度分布窄，穩(wěn)定性好,。缺點：設備成本高,；工藝復雜，需嚴格控制條件,。
3,、中國粉體網(wǎng)：郝部長，針對粒度調(diào)控技術解決藥物制劑生產(chǎn)難題,，請您分享一些成功的案例和經(jīng)驗,？
郝部長：案例分享：
（1）XZ006片：BCS 2類，水中溶解度僅0.23μg/ml,，通過考察不同的粉碎方式,，嚴格控制粒度分布范圍，解決了自制制劑與參比制劑體外溶出相似性及BE等效性問題,。
（2）XZ035片：BCS 2類,，易結塊團聚，通過考察不同的粉碎方式,，最終選用原料與表面活性劑共粉碎,，嚴格控制粒度范圍及跨距，解決了自制制劑與參比制劑體外溶出相似性及BE等效性問題,。
（3）XZ003納米晶膠囊：API幾乎不溶于水,，難溶于乙醇。通過濕法球磨機將API,、HPC,、SDS共研磨，得到納米級API+HPC+SDS分散體,，丸芯上藥制備含藥丸芯,，顯著提高了藥物溶解度、生物利用度及食物效應問題,。
（4）XZ152制劑：BCS 4類,，溶解度小于0.01mg/ml，通過熱熔擠出技術制備工藝粉碎體,，提高了生物利用度,。
（5）原研制劑：①阿比特龍片：YONSA通過微粉化技術將生物利用度比ZYTIGA提高1倍。②依維莫司,、他克莫司,、依曲韋林以HPMC為載體材料，通過噴霧干燥技術制備固體分散體,。③利托那韋,、伊曲康唑,、泊沙康唑采用熱熔擠出技術制備固體分散體。④維莫非尼采用溶劑/反溶劑沉淀技術制備固體分散體,。⑤西羅莫司片（Rapamune）,、哌甲酯（Ritalin）、替扎尼定（Zanaflex）,、非諾貝特（Tricor）等口服制劑采用納米晶技術,。
經(jīng)驗總結主要有四方面：
（1）技術選擇需結合藥物性質(zhì)：對于難溶性藥物，微粉化,、納米晶體技術,、高壓均質(zhì)技術和噴霧干燥技術是有效的選擇。需要根據(jù)不同的給藥途徑做出合適的選擇,。
（2）工藝優(yōu)化是關鍵：粒度調(diào)控技術的成功應用離不開工藝參數(shù)的優(yōu)化,，如粉碎時間、溫度,、壓力等,。需結合體外溶出及體內(nèi)試驗數(shù)據(jù)，通過實驗設計（DoE）等方法系統(tǒng)優(yōu)化工藝條件,。
（3）質(zhì)量控制不可或缺：粒度調(diào)控后需進行嚴格的粒度分布檢測,，確保產(chǎn)品質(zhì)量一致性。同時需要密切關注產(chǎn)品長期存放問題,，如原料團聚趨勢,、固體分散體老化、晶型轉(zhuǎn)變,、析晶等問題,。
（4）規(guī)模化生產(chǎn)的挑戰(zhàn)：實驗室規(guī)模的粒度調(diào)控技術需進一步優(yōu)化,，以適應工業(yè)化生產(chǎn),。同時還需考慮設備成本、能耗和生產(chǎn)效率等因素,。
4,、中國粉體網(wǎng)：郝部長，在藥物制劑生產(chǎn)中,，對藥物粒度的控制應該注意哪些問題,？
郝部長：在藥物制劑生產(chǎn)中，藥物粒度的控制是確保產(chǎn)品質(zhì)量,、性能和療效的關鍵環(huán)節(jié),。粒度直接影響藥物的溶出行為、生物利用度、穩(wěn)定性,、生產(chǎn)工藝可行性和最終產(chǎn)品的性能,。選用何種方式進行粒度控制要綜合考慮對藥物藥物溶出行為、穩(wěn)定性,、混合均勻性,、顆粒流動性、可壓性,、規(guī)�,；a(chǎn)的可行性等諸多因素,。
具體表現(xiàn)在①對溶出行為的影響：粒度越小,，表面積越大，溶出速率越快,。但粒度過小可能導致聚集,，反而降低溶出。②對穩(wěn)定性的影響：小粒度顆�,？赡茉黾铀幬锱c環(huán)境的接觸,，導致物理或化學不穩(wěn)定性。③對混均勻性的影響：粒度越小,，靜電作用更強,，可能會導致原料聚集，進而影響混合均勻度,。④粒度影響粉末的流動性,，進而影響壓片或膠囊填充的效率和均勻性。優(yōu)化粒度分布,，確保粉末流動性適合生產(chǎn)工藝,。⑤粒度分布影響片劑的硬度和脆碎度。優(yōu)化粒度分布,，確保片劑硬度和脆碎度符合要求,。對壓片工藝，需控制粒度以避免片劑分層或裂片,。⑥規(guī)�,；a(chǎn)的可行性。實驗室規(guī)模的粒度調(diào)控技術可能難以直接應用于工業(yè)化生產(chǎn),。優(yōu)化工藝參數(shù),，確保技術可規(guī)模化,。選擇適合大規(guī)模生產(chǎn)的設備（如連續(xù)制造設備）,。
5、中國粉體網(wǎng)：郝部長，為更好地促進藥物制劑生產(chǎn),，您認為哪些粉體技術及設備有待進一步創(chuàng)新或改進,？
郝部長：①納米粉體技術可以提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度，但現(xiàn)有技術在規(guī)�,；a(chǎn),、穩(wěn)定性和成本控制方面仍有挑戰(zhàn)。②噴霧干燥技術廣泛應用于藥物微囊化和顆粒制備,，但在溶劑回收方面仍有改進空間,。③開發(fā)低能耗、高效率的粉碎設備,，如新型氣流粉碎機,、納米球磨機等。改進粉碎設備的溫度控制技術,，適用于熱敏性藥物,。
粉體技術及設備的創(chuàng)新和改進對藥物制劑生產(chǎn)具有重要意義。通過開發(fā)更高效,、節(jié)能,、智能化的設備和技術，可以顯著提高生產(chǎn)效率,、優(yōu)化產(chǎn)品質(zhì)量和降低生產(chǎn)成本,，從而更好地滿足藥物制劑生產(chǎn)的需求。未來,，智能化,、綠色化和多功能化技術的發(fā)展，將促使粉體技術及設備將在藥物制劑領域發(fā)揮更大的作用,。
中國粉體網(wǎng)：非常感謝郝部長,！
（中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）
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