中國粉體網(wǎng)訊 醫(yī)藥粉體技術(shù)創(chuàng)新,,賦能新型給藥系統(tǒng)開發(fā),!中國粉體網(wǎng)以“從粉體技術(shù),,論制藥工藝”為主題,,于2025年3月13-14日,,在江蘇南京舉辦“第七屆全國醫(yī)藥粉體制備及物性表征技術(shù)高峰論壇”。會議期間,,我們邀請到與會專家,、學者做客“對話”欄目,進行視頻訪談,。本期我們邀請到的是魯南制藥集團股份有限公司科研部部長郝貴周,。
魯南制藥集團股份有限公司 郝貴周 科研部部長
1.中國粉體網(wǎng):郝部長,首先請您介紹一下粒度與溶出的關(guān)系以及藥物制劑生產(chǎn)中粒度調(diào)控的重要性,?
郝部長:粒度與溶出的關(guān)系:溶出度系指活性藥物從片劑,、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。溶出的程度與藥物的溶解度相關(guān),。對于可溶性藥物,,粒子大小對溶解度影響不大;對于難溶性藥物粒徑大于2μm時粒徑對溶解度幾乎沒有影響,;但藥物的微粒小于100nm時,,其溶解度與微粒大小有關(guān),,溶解度隨粒徑減小而增加,這一規(guī)律可以用Ostwald Freundlich方程表示:,。溶出速度可以用Noyes Whitney方程表示:
,,固體藥物粒徑減小可增加固體的表面積(S),減小擴散層的厚度,、增大溶出速率常數(shù),,提高藥物的溶出速率。
粒度調(diào)控的重要性:粒度調(diào)控在藥物制劑生產(chǎn)中具有極其重要的意義,。通過粒度調(diào)控,,可以提高藥物的溶出速率和生物利用度,確保制劑質(zhì)量一致性,,改善制劑性能,,優(yōu)化生產(chǎn)工藝等。未來,,隨著技術(shù)的不斷進步,,粒度調(diào)控將在藥物制劑領(lǐng)域發(fā)揮更大的作用。
(1)提高藥物溶出和生物利用度:對于難溶性藥物,,通過粒度調(diào)控(如納米化或微粉化)可顯著提高溶出速率和生物利用度,。例如,納米晶體技術(shù)可將藥物粒度降至納米級,,大幅增加表面積和溶解度,。
(2)確保制劑質(zhì)量一致性:粒度分布影響藥物的混合均勻性、流動性,、壓縮性等,,進而影響制劑的質(zhì)量。通過粒度調(diào)控,,可確保每批次產(chǎn)品的質(zhì)量一致性,,滿足法規(guī)要求。
(3)優(yōu)化制劑工藝:粒度影響粉末的流動性,,進而影響壓片或膠囊填充的效率和均勻性,。粒度分布影響片劑的硬度和脆碎度,需通過調(diào)控粒度優(yōu)化壓片工藝,。粒度差異過大會導致混合不均,,影響劑量準確性。
(4)改善制劑性能:對于緩釋或控釋制劑,,粒度調(diào)控可精確控制藥物釋放速率,。粒度影響藥物的物理和化學穩(wěn)定性,需通過調(diào)控粒度提高制劑穩(wěn)定性。粒度影響口服制劑的口感,,尤其是顆粒劑或混懸劑,。
2、中國粉體網(wǎng):郝部長,,目前主要的粒度調(diào)控技術(shù)有哪些,?各有何特點?
郝部長:目前主要的粒度調(diào)控技術(shù)有以下:
(1)機械粉碎技術(shù):通過機械力(如沖擊,、剪切,、摩擦)將大顆粒破碎成小顆粒。如球磨機粉碎,、錘式粉碎機粉碎,、沖擊柱式粉碎機粉碎等。
優(yōu)點:適用于大規(guī)模生產(chǎn),;可處理多種類型的原料,;粒度范圍廣。缺點:可能產(chǎn)生熱量,,對熱敏性藥物不友好,;粒度分布較寬,需后續(xù)篩分或分級,;設(shè)備磨損較大,,可能引入污染。
(2)氣流粉碎技術(shù):壓縮空氣通過噴嘴沿切線進入粉碎室時產(chǎn)生超音速氣流,,物料被氣流帶入粉碎室后被氣流分散,、加速,在粒子與粒子間,、粒子與器壁間發(fā)生強烈撞擊,、沖擊、研磨而得到粉碎,。
優(yōu)點:適用于粒度要求為3~20μm的超微粉碎;無介質(zhì)污染,,適合高純度藥物,;適用于熱敏性藥物(低溫操作)。缺點:能耗較高,;粒度分布較寬,;生產(chǎn)效率較低;設(shè)備成本較高,。
(3)納米結(jié)晶技術(shù)包括①Top-down技術(shù):濕法介質(zhì)研磨技術(shù),、高壓均質(zhì)技術(shù)等;②Bottom up技術(shù):反溶劑沉淀法、化學合成法,、乳化法,、超臨界流體技術(shù)等;③聯(lián)用技術(shù):自上而下與自下而上技術(shù)聯(lián)合使用,。
優(yōu)點:顯著提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度,;粒度分布窄,穩(wěn)定性好,。缺點:設(shè)備成本高,;工藝復雜,需嚴格控制條件,。
3,、中國粉體網(wǎng):郝部長,針對粒度調(diào)控技術(shù)解決藥物制劑生產(chǎn)難題,,請您分享一些成功的案例和經(jīng)驗,?
郝部長:案例分享:
(1)XZ006片:BCS 2類,水中溶解度僅0.23μg/ml,,通過考察不同的粉碎方式,,嚴格控制粒度分布范圍,解決了自制制劑與參比制劑體外溶出相似性及BE等效性問題,。
(2)XZ035片:BCS 2類,,易結(jié)塊團聚,通過考察不同的粉碎方式,,最終選用原料與表面活性劑共粉碎,,嚴格控制粒度范圍及跨距,解決了自制制劑與參比制劑體外溶出相似性及BE等效性問題,。
(3)XZ003納米晶膠囊:API幾乎不溶于水,,難溶于乙醇。通過濕法球磨機將API,、HPC,、SDS共研磨,得到納米級API+HPC+SDS分散體,,丸芯上藥制備含藥丸芯,,顯著提高了藥物溶解度、生物利用度及食物效應問題,。
(4)XZ152制劑:BCS 4類,,溶解度小于0.01mg/ml,通過熱熔擠出技術(shù)制備工藝粉碎體,,提高了生物利用度,。
(5)原研制劑:①阿比特龍片:YONSA通過微粉化技術(shù)將生物利用度比ZYTIGA提高1倍。②依維莫司、他克莫司,、依曲韋林以HPMC為載體材料,,通過噴霧干燥技術(shù)制備固體分散體。③利托那韋,、伊曲康唑,、泊沙康唑采用熱熔擠出技術(shù)制備固體分散體。④維莫非尼采用溶劑/反溶劑沉淀技術(shù)制備固體分散體,。⑤西羅莫司片(Rapamune),、哌甲酯(Ritalin)、替扎尼定(Zanaflex),、非諾貝特(Tricor)等口服制劑采用納米晶技術(shù),。
經(jīng)驗總結(jié)主要有四方面:
(1)技術(shù)選擇需結(jié)合藥物性質(zhì):對于難溶性藥物,微粉化,、納米晶體技術(shù),、高壓均質(zhì)技術(shù)和噴霧干燥技術(shù)是有效的選擇。需要根據(jù)不同的給藥途徑做出合適的選擇,。
(2)工藝優(yōu)化是關(guān)鍵:粒度調(diào)控技術(shù)的成功應用離不開工藝參數(shù)的優(yōu)化,,如粉碎時間、溫度,、壓力等,。需結(jié)合體外溶出及體內(nèi)試驗數(shù)據(jù),通過實驗設(shè)計(DoE)等方法系統(tǒng)優(yōu)化工藝條件,。
(3)質(zhì)量控制不可或缺:粒度調(diào)控后需進行嚴格的粒度分布檢測,,確保產(chǎn)品質(zhì)量一致性。同時需要密切關(guān)注產(chǎn)品長期存放問題,,如原料團聚趨勢,、固體分散體老化、晶型轉(zhuǎn)變,、析晶等問題,。
(4)規(guī)模化生產(chǎn)的挑戰(zhàn):實驗室規(guī)模的粒度調(diào)控技術(shù)需進一步優(yōu)化,,以適應工業(yè)化生產(chǎn),。同時還需考慮設(shè)備成本、能耗和生產(chǎn)效率等因素,。
4、中國粉體網(wǎng):郝部長,,在藥物制劑生產(chǎn)中,,對藥物粒度的控制應該注意哪些問題?
郝部長:在藥物制劑生產(chǎn)中,藥物粒度的控制是確保產(chǎn)品質(zhì)量,、性能和療效的關(guān)鍵環(huán)節(jié),。粒度直接影響藥物的溶出行為、生物利用度,、穩(wěn)定性,、生產(chǎn)工藝可行性和最終產(chǎn)品的性能。選用何種方式進行粒度控制要綜合考慮對藥物藥物溶出行為,、穩(wěn)定性,、混合均勻性、顆粒流動性,、可壓性,、規(guī)模化生產(chǎn)的可行性等諸多因素,。
具體表現(xiàn)在①對溶出行為的影響:粒度越小,,表面積越大,溶出速率越快,。但粒度過小可能導致聚集,,反而降低溶出。②對穩(wěn)定性的影響:小粒度顆�,?赡茉黾铀幬锱c環(huán)境的接觸,,導致物理或化學不穩(wěn)定性。③對混均勻性的影響:粒度越小,,靜電作用更強,,可能會導致原料聚集,進而影響混合均勻度,。④粒度影響粉末的流動性,,進而影響壓片或膠囊填充的效率和均勻性。優(yōu)化粒度分布,,確保粉末流動性適合生產(chǎn)工藝,。⑤粒度分布影響片劑的硬度和脆碎度。優(yōu)化粒度分布,,確保片劑硬度和脆碎度符合要求,。對壓片工藝,需控制粒度以避免片劑分層或裂片,。⑥規(guī)�,;a(chǎn)的可行性。實驗室規(guī)模的粒度調(diào)控技術(shù)可能難以直接應用于工業(yè)化生產(chǎn),。優(yōu)化工藝參數(shù),,確保技術(shù)可規(guī)�,;_x擇適合大規(guī)模生產(chǎn)的設(shè)備(如連續(xù)制造設(shè)備),。
5,、中國粉體網(wǎng):郝部長,為更好地促進藥物制劑生產(chǎn),,您認為哪些粉體技術(shù)及設(shè)備有待進一步創(chuàng)新或改進,?
郝部長:①納米粉體技術(shù)可以提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度,但現(xiàn)有技術(shù)在規(guī)�,;a(chǎn),、穩(wěn)定性和成本控制方面仍有挑戰(zhàn)。②噴霧干燥技術(shù)廣泛應用于藥物微囊化和顆粒制備,,但在溶劑回收方面仍有改進空間,。③開發(fā)低能耗、高效率的粉碎設(shè)備,,如新型氣流粉碎機,、納米球磨機等。改進粉碎設(shè)備的溫度控制技術(shù),,適用于熱敏性藥物,。
粉體技術(shù)及設(shè)備的創(chuàng)新和改進對藥物制劑生產(chǎn)具有重要意義。通過開發(fā)更高效,、節(jié)能,、智能化的設(shè)備和技術(shù),可以顯著提高生產(chǎn)效率,、優(yōu)化產(chǎn)品質(zhì)量和降低生產(chǎn)成本,,從而更好地滿足藥物制劑生產(chǎn)的需求。未來,,智能化,、綠色化和多功能化技術(shù)的發(fā)展,將促使粉體技術(shù)及設(shè)備將在藥物制劑領(lǐng)域發(fā)揮更大的作用,。
中國粉體網(wǎng):非常感謝郝部長,!
(中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎)
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