中國(guó)粉體網(wǎng)訊 近日,，國(guó)家藥監(jiān)局核查中心發(fā)布了《化藥口服固體制劑中間產(chǎn)品存放時(shí)限研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,，如下：
化藥口服固體制劑中間產(chǎn)品存放時(shí)限研究技術(shù)指導(dǎo)原則
一、概述
化藥口服固體制劑的中間產(chǎn)品質(zhì)量作為生產(chǎn)過(guò)程控制的關(guān)鍵部分,，是藥品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要保證。該類制劑工藝通常包括多個(gè)生產(chǎn)工序,，因生產(chǎn)安排等原因，可能導(dǎo)致中間產(chǎn)品無(wú)法及時(shí)進(jìn)行下一工序生產(chǎn)而需要暫存的情況,，藥品注冊(cè)申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)在研發(fā)及生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)關(guān)注中間產(chǎn)品的存放時(shí)限研究,。存放時(shí)限是指中間產(chǎn)品在特定條件下存放并能維持其符合既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間長(zhǎng)度。為進(jìn)一步加強(qiáng)國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念在實(shí)際生產(chǎn)中的運(yùn)用,，提高化藥口服固體制劑生產(chǎn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)控制水平，明確中間產(chǎn)品存放的相關(guān)技術(shù)要求,，制定本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則適用于化藥口服固體制劑,，旨在解決制劑工業(yè)上關(guān)注的化藥口服固體制劑在非連續(xù)生產(chǎn)時(shí)不同生產(chǎn)工序中中間產(chǎn)品需要短暫存貯的問(wèn)題,，以期為藥物研發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程中中間產(chǎn)品的存放時(shí)限研究提供技術(shù)指導(dǎo)和參考,。通常情況，當(dāng)制劑整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程超過(guò)30天時(shí),，應(yīng)進(jìn)行中間產(chǎn)品存放時(shí)限研究。當(dāng)制劑整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程不超過(guò)30天時(shí),，應(yīng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估決定是否需要進(jìn)行中間產(chǎn)品存放時(shí)限研究,。
藥品注冊(cè)申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)作為責(zé)任主體,，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的特點(diǎn),，對(duì)可能影響中間產(chǎn)品質(zhì)量的因素如包裝形式、存放環(huán)境（溫度,、濕度等）等進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,，設(shè)計(jì)合理的取樣計(jì)劃，選擇影響制劑生產(chǎn)及其關(guān)鍵質(zhì)量屬性的項(xiàng)目作為考察指標(biāo),，提供支持性研究依據(jù)以證明存放時(shí)限的合理性。
本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí),，隨著科學(xué)研究的進(jìn)展,，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新,。應(yīng)用本指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)和實(shí)施研究時(shí),，可同時(shí)參考藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和其他國(guó)內(nèi)外相關(guān)的技術(shù)文件,。
二、主要研究?jī)?nèi)容
（一）樣品要求
中間產(chǎn)品的存放時(shí)限研究應(yīng)至少在中試規(guī)模批次中進(jìn)行,，如果研究批量未達(dá)到商業(yè)化規(guī)模，則需承諾在商業(yè)化規(guī)模（涵蓋擬定的生產(chǎn)場(chǎng)地）中進(jìn)行確認(rèn),。當(dāng)產(chǎn)品處方、生產(chǎn)工藝,、設(shè)備、貯藏條件和包材等發(fā)生變更時(shí),，可通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)判定是否需要對(duì)存放時(shí)限進(jìn)行重新研究或再次確認(rèn)。
至少選擇一批中間產(chǎn)品來(lái)確定存放時(shí)限,，也可基于物料的特性和其他相關(guān)方面,，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定適當(dāng)?shù)呐巍?/p>
對(duì)于多規(guī)格制劑，可以基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估選擇代表性的規(guī)格來(lái)進(jìn)行研究,。
（二）研究對(duì)象、考察時(shí)間和考察項(xiàng)目
不同產(chǎn)品應(yīng)結(jié)合劑型,、生產(chǎn)工藝的特點(diǎn),，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行分析，根據(jù)需要特殊存貯和生產(chǎn)過(guò)程的時(shí)間,，以及環(huán)境和存貯條件的潛在影響確定合理的研究對(duì)象。
確定研究對(duì)象后,，應(yīng)結(jié)合不同生產(chǎn)工序中中間產(chǎn)品的特性和存貯需求,，并結(jié)合研究對(duì)象對(duì)后續(xù)工藝及制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，設(shè)定不同的考察時(shí)間點(diǎn),、時(shí)長(zhǎng)和考察項(xiàng)目,�,？疾祉�(xiàng)目應(yīng)能反映中間產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，即在放置過(guò)程中易發(fā)生變化的,，可能影響成品質(zhì)量,、安全性和/或有效性的項(xiàng)目,，內(nèi)容通常涵蓋物理、化學(xué)和微生物學(xué)等特性,。存放時(shí)限研究的持續(xù)時(shí)間應(yīng)該涵蓋擬定的最長(zhǎng)存放時(shí)間，考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)至少包括開(kāi)始、中間和結(jié)束時(shí)間,。
以口服包衣片劑為例,，下表列舉了相關(guān)存放時(shí)限的生產(chǎn)工序、研究對(duì)象,、考察項(xiàng)目（見(jiàn)示例）。本指導(dǎo)原則推薦的生產(chǎn)工序,、研究對(duì)象及考察項(xiàng)目等并不包括所有生產(chǎn)情況，藥品注冊(cè)申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)可根據(jù)劑型特點(diǎn)和生產(chǎn)需要并結(jié)合產(chǎn)品穩(wěn)定性情況,，依據(jù)本指導(dǎo)原則研究思路并基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行選擇和調(diào)整,。
示例 口服包衣片劑存放時(shí)限生產(chǎn)工序,、研究對(duì)象、考察項(xiàng)目
（三）研究樣品的存放條件
存放條件不應(yīng)對(duì)后續(xù)的生產(chǎn)工藝以及中間產(chǎn)品的穩(wěn)定性、質(zhì)量,、安全性和/或有效性產(chǎn)生不良影響。實(shí)際研究中建議制定存放時(shí)限的研究方案,，研究樣品的存放條件應(yīng)考慮以下內(nèi)容：（1）樣品存放的環(huán)境條件應(yīng)與暫存區(qū)域的條件相當(dāng)，否則應(yīng)說(shuō)明其他條件的合理性,；（2）樣品的暫存容器應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)樣品暫存所用的容器相同,，如果在存放時(shí)限考察中必須減小容器尺寸，應(yīng)使用等同的容器（材質(zhì)相同,，使用與生產(chǎn)相同的密閉系統(tǒng)），并進(jìn)行合理性論證；（3）對(duì)于有穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)（如易氧化）的產(chǎn)品,，暫存過(guò)程中應(yīng)關(guān)注中間產(chǎn)品的容器頂部空間對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響,，必要時(shí)存放時(shí)限研究應(yīng)考慮最差情形時(shí)的條件，頂部空間與存放容器容量的比例應(yīng)至少和常規(guī)生產(chǎn)中可能的最大情形相同（特別要考慮未裝滿容器）,。
如果存在跨場(chǎng)地轉(zhuǎn)移，還應(yīng)考慮轉(zhuǎn)移時(shí)間和轉(zhuǎn)移條件,，必要時(shí)進(jìn)行加速試驗(yàn)以證明短期偏離存貯條件時(shí)的穩(wěn)定性。
（四）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與分析方法
根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和質(zhì)量控制需要合理設(shè)定中間產(chǎn)品存放時(shí)限研究的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，所采用的分析方法應(yīng)經(jīng)過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證并能滿足研究的要求。
（五）存放時(shí)限的確定
應(yīng)根據(jù)中間產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究結(jié)果和實(shí)際生產(chǎn)需要擬定合理的存放時(shí)限,。必要時(shí)，應(yīng)將所獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)研究,，分析變化趨勢(shì)，以判定各考察項(xiàng)目擬定限度與存放時(shí)限設(shè)定的合理性,。如果中間產(chǎn)品在存放時(shí)限研究期間內(nèi)的研究數(shù)據(jù)顯示有含量降低、降解產(chǎn)物增加等情形,，則應(yīng)考慮對(duì)經(jīng)最長(zhǎng)存放時(shí)限研究的中間產(chǎn)品制得的成品批次進(jìn)行加速/長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)或者考慮縮短中間產(chǎn)品的存放時(shí)限以確保生產(chǎn)出合格的制劑成品,。
參考來(lái)源：
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心
（中國(guó)粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）
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