中國粉體網(wǎng)訊  在我國,，藥械組合產(chǎn)品是指由藥品與醫(yī)療器械共同組成,，并作為一個單一實體生產(chǎn)的產(chǎn)品。與單一的藥品和醫(yī)療器械相比,，藥械組合產(chǎn)品通常具有更好的療效,、安全性、使用便利性及患者用藥順應(yīng)性,。藥械組合產(chǎn)品根據(jù)作用模式不同,，分為以藥為主的藥械組合產(chǎn)品和以醫(yī)療器械為主的藥械組合產(chǎn)品。兩種產(chǎn)品依據(jù)界定結(jié)果,，分別按藥品注冊程序和醫(yī)療器械注冊程序申報

近年來,，創(chuàng)新型藥械組合產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)，已成為生物醫(yī)藥創(chuàng)新的重要增長點,。但由于藥械組合產(chǎn)品同時涉及藥品及醫(yī)療器械的雙重監(jiān)管,，加之其具有多樣性,、高度復(fù)雜性和高技術(shù)壁壘性等特點,，在客觀上增加了相關(guān)產(chǎn)品出現(xiàn)質(zhì)量安全問題的潛在風(fēng)險，給上市后監(jiān)管提出了新的課題和巨大挑戰(zhàn),。

技術(shù)指導(dǎo)原則體系有待完善

2019年4月30日,，國家藥監(jiān)局發(fā)布通知，決定開展藥品,、醫(yī)療器械,、化妝品監(jiān)管科學(xué)研究，啟動實施中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃,，并確定首批9個重點研究項目,，藥械組合產(chǎn)品技術(shù)評價研究位列其中。經(jīng)過兩年多的研究,，2021年7月27日,，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》，進(jìn)一步完善藥械組合產(chǎn)品屬性界定工作程序,，明確了申請步驟和申報資料要求,。2022年1月17日，國家藥監(jiān)局又發(fā)布《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則》《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊審查指導(dǎo)原則》兩項技術(shù)指導(dǎo)原則，為以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊申報和相關(guān)研究提供指導(dǎo)和建議,。

梳理發(fā)現(xiàn),，上述研究成果大多適用于以醫(yī)療器械為主的藥械組合產(chǎn)品，而針對以藥品為主的創(chuàng)新藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管科學(xué)研究成果還不多,，相關(guān)定義,、范圍、界定原則,、上市前審評要求,、上市后監(jiān)管重點均有待進(jìn)一步明確和完善。

另外,，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,，截至今年12月13日，國家藥監(jiān)局累計發(fā)布414種組合產(chǎn)品的最終界定結(jié)果,，“不屬于藥械組合產(chǎn)品”的界定結(jié)論占比48.6%,。414種組合產(chǎn)品中，界定為“不屬于藥械組合產(chǎn)品,、建議按藥品申請注冊”的產(chǎn)品共有145種,，包括預(yù)填充注射器/筆（61%）、吸入制劑（10%）,、鼻用制劑（3%）,、含藥多功能型敷料類（9%）、鼻噴劑（3%）等,；界定為“以藥品為主的藥械組合產(chǎn)品”有92個,，也包括含藥多功能型敷料/創(chuàng)口貼（40%）、預(yù)填充注射器/筆（9%）,、外用貼敷類（5%）,、吸入制劑（2%）、鼻用制劑（1%）等類型,。這組數(shù)據(jù)從側(cè)面反映出行業(yè)和監(jiān)管部門對藥械組合產(chǎn)品的定義存在分歧,，且存在同一類型產(chǎn)品界定結(jié)果不一等問題。換言之,，現(xiàn)有的指導(dǎo)文件無法指導(dǎo)企業(yè)對在研產(chǎn)品給予清晰,、可預(yù)測的定位。

國際監(jiān)管經(jīng)驗可資借鑒

在監(jiān)管文件和監(jiān)管體系層面,，歐美藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于藥械組合產(chǎn)品的管理相對科學(xué)成熟,，有相對明確的政策或指南，我國監(jiān)管部門可以借鑒國際監(jiān)管先進(jìn)經(jīng)驗,，進(jìn)一步細(xì)化藥械組合產(chǎn)品分類,、審評,、監(jiān)管要求，完善我國藥械組合產(chǎn)品管理模式,。

美國食品藥品管理局（FDA）在21 CFR 3.2（e）對組合產(chǎn)品的定義為：由兩種及以上不同類型的醫(yī)療產(chǎn)品（即藥品,、醫(yī)療器械和/或生物制品的相互組合）組成的產(chǎn)品，包括單一實體（Single Entity）,、組合包裝（Co-packaged）和交叉標(biāo)簽（Cross Labeling）三種形式,。注冊類別分為九大類，分別是：便利套件或共同包裝,、預(yù)充式給藥裝置/系統(tǒng),、預(yù)填充生物輸送裝置/系統(tǒng)、涂敷/浸漬/以其他方式與藥物結(jié)合的裝置,、涂敷或以其他方式與生物材料結(jié)合的裝置,、藥物/生物組合、需要交叉標(biāo)簽的單獨產(chǎn)品,、基于單獨產(chǎn)品交叉標(biāo)簽的可能組合,、其他類型等。在我國常被界定為“不屬于藥械組合產(chǎn)品,、建議按藥品申請注冊”的預(yù)填充注射器/筆,、吸入制劑、鼻用制劑,、外用貼敷類等產(chǎn)品,，通常能夠適用美國FDA對藥械組合產(chǎn)品的定義，按照藥械組合產(chǎn)品進(jìn)行注冊申報,。

歐盟法令中尚無藥械組合產(chǎn)品的明確法律定義,，但歐盟于2021年5月26日全面實施新的醫(yī)療器械法規(guī)（Medical Device Regulation，MDR）［Regulation （EU） 2017/745］,，并于2021年7月發(fā)布《與醫(yī)療器械一同使用時藥品質(zhì)量文件申報指南》（Guideline on Quality Documentation for Medicinal Products When Used with a Medical Device）,，兩份法規(guī)文件分別在醫(yī)療器械法規(guī)和藥品指導(dǎo)文件中明確了藥品與醫(yī)療器械一起使用的定義、分類,、上市許可申請及上市后管理要求。

日本藥品與醫(yī)療器械管理局（PMDA）于2014年10月發(fā)布《組合醫(yī)療產(chǎn)品上市申請的處理》（Handling of Marketing Application for Combination Products）,，明確了組合醫(yī)療產(chǎn)品的定義,、屬性界定、上市申請,、注冊及合規(guī)評估,、臨床試驗管理、上市后不良反應(yīng)/不良事件報告要求,，初步構(gòu)建了組合醫(yī)療產(chǎn)品全生命周期監(jiān)管體系,。上述文件列舉了部分組合產(chǎn)品的屬性界定,，如預(yù)填充注射液、吸入劑等產(chǎn)品按藥品申報,；藥物洗脫支架,、涂層導(dǎo)管等按醫(yī)療器械申報。

立足實際積極探索實踐

上海藥品審評核查中心長期從事以藥為主的藥械組合產(chǎn)品評價體系相關(guān)監(jiān)管科學(xué)研究,，近年來圍繞吸入制劑,、鼻用制劑、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)等,，研究影響藥品監(jiān)管科技支撐和創(chuàng)新發(fā)展的深層次問題,，并及時將研究成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用于藥品審評、檢查,、檢驗,、監(jiān)測等監(jiān)管活動中。

吸入制劑

吸入制劑是指原料藥物溶解或分散于合適介質(zhì)中,，經(jīng)特殊的給藥裝置霧化后,，以蒸汽或氣溶膠的形式遞送至呼吸道和/或肺部以發(fā)揮局部或全身作用的液體或固體制劑，主要用于呼吸系統(tǒng)疾病及其他疾病的治療,。吸入制劑由藥物處方和霧化裝置組成,，是一種工藝相對復(fù)雜的制劑形式，給藥和治療效果由藥物理化特性,、裝置霧化性能,、患者操作技巧和使用依從性4個因素共同決定。

上海藥品審評核查中心承擔(dān)上海市科學(xué)技術(shù)委員會科研計劃項目“糠酸莫米松富馬酸福莫特羅吸入氣霧劑制劑研究及質(zhì)量評價”,，針對吸入制劑研發(fā)難點問題,，形成多項指南文件，為吸入制劑的現(xiàn)場檢查和上市后監(jiān)管提供參考,。例如,，針對兒童吸入制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性，開發(fā)專屬分析方法用于產(chǎn)品評價,；針對目前多數(shù)吸入制劑品種申報時包裝容器系統(tǒng)研究尚不完善的情形,，梳理形成《基于風(fēng)險的定量吸入氣霧劑包裝容器系統(tǒng)相關(guān)研究要點》；通過調(diào)研美國FDA吸入制劑藥品指導(dǎo)原則,，形成《FDA吸入制劑仿制藥開發(fā)特點藥品指導(dǎo)原則匯總分析》,；針對吸入制劑使用過程中人為因素的影響，形成《人因工程應(yīng)用于藥械組合產(chǎn)品開發(fā)中的啟示》,；通過廣泛調(diào)研和專家研討,，形成《吸入氣霧劑和吸入粉霧劑生產(chǎn)質(zhì)量管理一般要求》及監(jiān)管要點。

鼻用制劑

鼻用制劑需要依靠一定的給藥裝置如噴霧裝置,、氣霧裝置等,，才能到達(dá)作用部位,。鼻噴裝置通常由鼻噴霧觸發(fā)器、定量閥和藥液瓶三部分構(gòu)成,，分別起到霧化,、定量遞送和儲存藥液的作用，與制劑部分組合在一起形成鼻噴制劑產(chǎn)品,。鼻噴裝置是鼻用制劑的重要組成部分,，直接關(guān)系制劑產(chǎn)品的質(zhì)量、療效,、安全性及使用便利性,。

上海藥品審評核查中心于2023年成立鼻用制劑監(jiān)管科學(xué)研究專項課題小組，對鼻用制劑展開全面的調(diào)研,、分析和研究,。課題小組先后走訪調(diào)研上海、杭州等地的10余家藥品和裝置企業(yè),，近距離了解產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀,、面臨的困難與挑戰(zhàn)。同時,，聯(lián)合醫(yī)藥先進(jìn)制造國家工程研究中心共同開展“藥品先進(jìn)制造數(shù)字孿生遠(yuǎn)程監(jiān)管研究”課題研究,，探索鼻用制劑數(shù)字化先進(jìn)制造。此外,，還撰寫《藥械組合產(chǎn)品之鼻用創(chuàng)新制劑技術(shù)報告》,，對鼻用制劑的產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀、研發(fā)熱點,、面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)等進(jìn)行闡述,。

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是指藥物以一定的速率經(jīng)由皮膚吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度，實現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的一類制劑,。這類制劑產(chǎn)品能繞過肝臟首過效應(yīng),，避免藥物在胃腸道被破壞，具有減少血藥濃度波動,、降低毒副反應(yīng),、用藥方便、患者順應(yīng)性好等優(yōu)點,。需要注意的是,，常歸入藥械組合產(chǎn)品討論范圍的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)包含被動式經(jīng)皮給藥系統(tǒng)如透皮貼劑，以及主動式經(jīng)皮給藥系統(tǒng)如離子導(dǎo)入,、電穿孔、微針,、微泵,、柔性電子皮膚等,。

今年，上海藥品審評核查中心以經(jīng)皮給藥系統(tǒng)為主題,，舉辦藥品檢查員藥械組合產(chǎn)品“四省一市”專題培訓(xùn)班,，匯集來自監(jiān)管機(jī)構(gòu)、學(xué)術(shù)科研單位,、藥械企業(yè)等領(lǐng)域?qū)＜疑钊虢涣�,，為推進(jìn)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)長三角一體化監(jiān)管、統(tǒng)一審評檢查尺度,、促進(jìn)區(qū)域職業(yè)化專業(yè)化藥品檢查員隊伍能力建設(shè)和監(jiān)管水平提升作出了積極探索和有效實踐,。

隨著生物技術(shù)、材料學(xué),、醫(yī)療技術(shù),、制劑技術(shù)及信息技術(shù)的日益發(fā)展，以及以患者為中心的理念逐步深入人心,，新型藥械組合產(chǎn)品如可穿戴自我給藥系統(tǒng),、智能互聯(lián)的給藥系統(tǒng)、創(chuàng)新制劑,、數(shù)字藥品等迎來蓬勃發(fā)展,，給藥品科學(xué)監(jiān)管提出了新命題�,？傮w來看,，我國藥械組合產(chǎn)品的發(fā)展和監(jiān)管仍處于起步階段，還需結(jié)合當(dāng)前監(jiān)管實際和未來發(fā)展方向,，深入開展監(jiān)管科學(xué)研究,，細(xì)化技術(shù)指導(dǎo)和政策要求，為藥械組合產(chǎn)品高質(zhì)量發(fā)展及科學(xué)監(jiān)管提供堅實的科學(xué)基礎(chǔ),。

（中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）

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