中國粉體網(wǎng)訊 用于制備載微球的方法很多,，一般根據(jù)載體材料和藥物的性質(zhì)選擇最優(yōu)的方法，常規(guī)的微球制備方法有乳化-溶劑揮發(fā)法,、相分離法、噴霧干燥法、 膜乳化法等,。此外,，還有許多新方法如鹽析法、高壓勻質(zhì)法,，新技術(shù)如納米技術(shù),、微流控技術(shù)和超臨界流體技術(shù)等。
1,、乳化-溶劑揮發(fā)法
微球制備最常用的方法是乳化-溶劑揮發(fā)法,，其原理是將原輔料先分別溶于兩種互不相溶的溶劑中，再通過機(jī)械振蕩或超聲乳化的方法制成乳劑,，被分散成乳滴的液體為內(nèi)分散相,，分散乳滴的液體為外連續(xù)相，然后使內(nèi)分散相溶劑在一定條件下?lián)]發(fā)除去,，成球材料析出,，固化成微球。
此法具有包封率高,、操作方法簡便,、重現(xiàn)性好、無需特殊設(shè)備等優(yōu)點(diǎn),，但易受所包載藥物的理化性質(zhì)等因素的影響,。根據(jù)乳劑類型不同通常又可將其分為單乳法（O/W,、W/O）和復(fù)乳法（W/O/W,、O/W/O）兩大類，單乳法常用來包載水不溶性藥物,，而復(fù)乳法則用來包載水溶性且性質(zhì)不太穩(wěn)定的藥物,。
有團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用乳化-溶劑揮發(fā)法制備了20(S)- 原人參二醇的PLGA載藥微球，經(jīng)掃描電鏡觀察所制得的微球不僅外觀圓整,，平均粒徑約1.16 μm,，且載藥量高達(dá)19.61 %，包封率為41.76 %,，體外釋放實(shí)驗(yàn)考察表明，其具有良好的緩釋效果,。
2、相分離法
相分離法又稱凝聚法,，是在藥物與聚合物載體的混合物（乳狀或混懸狀）中加入無機(jī)鹽或非溶劑物質(zhì)作為凝聚劑使聚合物的溶解度突然降低，從而可從混合溶液中析出來,，并包裹在藥物表面形成一層保護(hù)層,，再經(jīng)一定方法使保護(hù)層固化后即可得到高包封率的微球的方法。此法可通過改變攪拌速度和系統(tǒng)溫度控制微球的粒徑大小,，但易受加入的凝聚劑和溶劑殘留等因素的影響。
有團(tuán)隊(duì)使用相分離法制備了噴他脒的PLGA微球,，掃描電鏡圖像表明，該微粒呈多孔球形,，藥物包封率為58%,，相比用乳化-溶劑揮發(fā)法制備的微球包封率明顯增加,。通過這種方法制備的曲普瑞林一個(gè)月緩釋微球制劑達(dá)菲林®也于1986年成功上市,，該制劑使得給藥頻率從原來的每日1次減小至每月1 次，大大地提高了患者用藥的順應(yīng)性,。
3,、噴霧干燥法
近年,，噴霧干燥技術(shù)越來越廣泛地應(yīng)用于制藥技術(shù)和生物化學(xué)領(lǐng)域,，用這種技術(shù)制備的微球不但可被制成口服,，注射等劑型,，還有開發(fā)成靶向,、緩控釋給藥系統(tǒng)的潛力,。噴霧干燥法是指先將藥物與載體聚合物用有機(jī)溶劑溶解成溶液,，然后將溶液用噴霧器噴至惰性氣流中形成無數(shù)的小液滴,，再控制溫度使有機(jī)溶劑迅速蒸發(fā)，液滴迅速收縮成微球的方法,。該法具有操作簡單,，一步成球,，且所制得的微球包封率高,、粒徑均勻等特點(diǎn),，但不適用于制備易高溫變性的蛋白質(zhì)多肽類微球。
有團(tuán)隊(duì)采用噴霧干燥技術(shù)將鹽酸維拉帕米包被于殼聚糖中,，得到的微球粒徑約21~53um,，包封率高達(dá)91%,，突釋量少,，而且生物利用度研究表明，維拉帕米微球鼻腔給藥的生物利用度為58.6 %,，明顯高于其溶液口服給藥的13 %,。
4、膜乳化法
微孔膜乳化技術(shù)是近年發(fā)展起來的乳劑制備新技術(shù),，現(xiàn)已有實(shí)驗(yàn)室通過膜乳化法研制出了可包載不同種類藥物的微球制劑,。其原理是先將分散相在外加壓力作用下,，通過微孔膜的膜孔形成乳滴,，當(dāng)乳滴達(dá)到一定大小時(shí)從膜表面完全脫離，進(jìn)入到在膜表面連續(xù)流動(dòng)的連續(xù)相中,，此過程類似單乳乳化，然后通過事先加入連續(xù)相中的穩(wěn)定劑將乳滴吸附到一起,，最終使乳滴固化形成微球,。用膜乳化法制備的微球有粒徑均一且分布可控的特點(diǎn),，但常由于膜孔徑限制，難以制備出粒徑小于1um的微球,。
有團(tuán)隊(duì)通過調(diào)整各項(xiàng)工藝參數(shù),，用SPG膜乳化法制備了平均粒徑約93μm的微球，實(shí)驗(yàn)表明,，其粒徑的正態(tài)分布系數(shù)為0.64，比傳統(tǒng)方法制備的微球粒徑分布集中,。
（四）微球載藥量的影響因素
1、微球尺寸
藥劑學(xué)上對(duì)于微球（microspheres）的定義是指粒徑范圍在 1-500um 的微小球狀實(shí)體,，粒徑小于500nm的通常稱為納米球或納米粒,，納米級(jí)的微球更容易被細(xì)胞膜內(nèi)化，之前的研究也證明了微球的尺寸會(huì)影響細(xì)胞的攝取,。以金納米顆粒為模型，研究發(fā)現(xiàn)在直徑為14-100 nm 的微球中,，微粒直徑 50 nm 左右的區(qū)間內(nèi)細(xì)胞對(duì)其攝取量最優(yōu),，其他無論粒徑增大還是減小都會(huì)降低細(xì)胞攝取。因此,，對(duì)于納米微球的尺寸來說，不同細(xì)胞對(duì)不同微球的攝取,，很難找出一個(gè)最好的尺寸范圍,， 但是不可否認(rèn)細(xì)胞對(duì)于尺寸不同的納米顆粒的攝取具有選擇性,。
2,、載體表面的剛度
近年來,，研究人員發(fā)現(xiàn)微球載體表面剛度能夠改善傳統(tǒng)化療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)以及藥物內(nèi)化分布,，增強(qiáng)微球藥物腫瘤靶向性并降低化療藥物對(duì)正常組織的 毒副作用,。有團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果指出腫瘤細(xì)胞來源微顆粒的力學(xué)性能如表面剛度,、變形能力同樣顯著影響微球藥物的藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)行為。納米微球在進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的過程中首先一個(gè)階段是藥物載體與細(xì)胞發(fā)生接觸，在這個(gè)過程中軟的納米藥物載體更容易規(guī)避巨噬細(xì)胞的攝取,，避免被體內(nèi)免疫系統(tǒng)清除，有更高的機(jī)會(huì)到達(dá)腫瘤部位,，并且軟的微球藥物載體具有更優(yōu)異的變形能力，可以穿過腫瘤細(xì)胞 間的間隙實(shí)現(xiàn)深部滲透,。這也說明了對(duì)于基于表面剛度的微球藥物傳遞系統(tǒng)的 設(shè)計(jì)中,，應(yīng)該仔細(xì)考慮它們的力學(xué)性能，以產(chǎn)生既具有更高的腫瘤靶向性,，又對(duì)受體具有更高選擇性的微球藥物載體。
3,、表面電荷
由于某些藥物表面帶有電荷，可以在納米材料表面帶有相斥電荷來更容易使其與材料接觸,，從而提高細(xì)胞攝取量,。如制備含有四氧化三鐵的超順磁性二氧化硅納米微球,，并在表面結(jié)合羧基,，再將抗癌藥阿霉素和順鉑通過氫鍵和配位鍵的作用負(fù)載在粒子上,，兩種藥物載藥效率均超過60%,，能有效地將阿霉素和順鉑導(dǎo)入MCF-7細(xì)胞,，在正常血液條件下有緩釋特征,，并在體外表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗腫瘤活性。
（五）微球藥物的釋放問題
微球是一類極具開發(fā)潛力的新型藥物載體,，但是目前仍存在很多問題，這些問題直接導(dǎo)致某些藥物難以推向市場,，如微球藥物入體后由于微球形狀和體內(nèi)生物降解等造成的藥物非零級(jí)釋放,；尚未實(shí)現(xiàn)和更有效地使藥物釋放發(fā)生在最合適的時(shí)間內(nèi),；對(duì)緩釋系統(tǒng)內(nèi)藥物的不同釋放程序和速度的研究不足以致達(dá)不到對(duì)某些疾病的綜合預(yù)防和治療,；未實(shí)現(xiàn)智能化等，下面就其中的突釋,、滯后和不完全釋放進(jìn)行詳細(xì)說明,。
1、突釋
藥物從PLGA微球中的釋放會(huì)受到PLGA的吸水,、水解,、侵蝕以及藥物與水的擴(kuò)散等多種因素的共同影響，因此，微球中藥物的釋放通常會(huì)經(jīng)歷突釋、釋放滯后和快速釋放的過程。藥物的突釋除了受以上因素影響外，還與微球粒徑、聚合物相對(duì)分子質(zhì)量,、孔隙率,、藥物性質(zhì),、干燥方式等因素有關(guān),。突釋不僅會(huì)引起血藥濃度的波動(dòng),，而且藥物過度釋放可能會(huì)導(dǎo)致血藥濃度超過治療窗,，引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng),。此外，大量藥物在初期釋放也會(huì)縮短藥物療效的整體持續(xù)時(shí)間,。
2、滯后期
滯后是指藥物從制劑中緩慢釋放或完全不釋放的現(xiàn)象,，通常在突釋或最初釋放后的一段時(shí)間出現(xiàn),。推測滯后出現(xiàn)的原因是聚合物鏈過度纏結(jié)，形成了玻璃態(tài),，因而呈現(xiàn)出高流動(dòng)性和低吸水性的特點(diǎn),，導(dǎo)致聚合物微球中的擴(kuò)散孔道減少，藥物釋放困難,。PLGA 的相對(duì)分子質(zhì)量越高、疏水性越強(qiáng),，則溶液滲透進(jìn)入聚合物的速率越慢，因此滯后期會(huì)更長,，此時(shí)可通過增加微球中的孔道以縮短滯后期。
3,、不完全釋放
如微球中的蛋白/多肽類藥物釋放不完全是普遍存在的現(xiàn)象，主要與蛋白/多類藥物的降解,、構(gòu)象改變與聚集以及載體材料的吸附有關(guān),。
蛋白/多肽類藥物的穩(wěn)定性易受外界環(huán)境影響，制備過程中的剪切應(yīng)力,、界面應(yīng)力,、脫水應(yīng)力等都會(huì)導(dǎo)致其降解，影響活性,。當(dāng)?shù)鞍?多肽類藥物暴露于油/水或水/空氣界面,，或與交聯(lián)劑接觸時(shí)，其構(gòu)象都有可能發(fā)生變化,，并自發(fā)聚集,。據(jù)報(bào)道，分子間具有反向平行β-折疊片段的多肽和蛋白質(zhì)易在油/水界面聚集,，進(jìn)而導(dǎo)致藥物療效降低,、引發(fā)抗體反應(yīng)等后果,。例如，用來治療貧血的促紅細(xì)胞生成素在微球化過程中易形成導(dǎo)致貧血的聚集體,，治療藥物反而轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏∫蛩�,。為了抑制聚集，微球制備過程中可使用穩(wěn)定劑或較親水的油相,、采用水包油包固(S/O/W)乳化法等,。
蛋白/多肽會(huì)通過非特異性吸附和離子相互作用與已降解或未降解的聚合物結(jié)合，從而導(dǎo)致藥物釋放不完全,。多肽會(huì)與 PLGA 或其降解產(chǎn)物發(fā)生�,；狈磻�(yīng)，形成肽-PLGA 肽酰加合物,。據(jù)報(bào)道,，在PLGA中加入Ca2＋,、Mn2＋等二價(jià)陽離子,，可競爭性抑制多肽與 PLGA 的吸附反應(yīng),。
（中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）
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