中國粉體網(wǎng)訊  本篇主要對微球藥物的定義及制備材料進(jìn)行詳細(xì)介紹。

一,、概述

（一）定義

微球藥物是指藥物溶解或分散在成球材料中,，形成的骨架型微小球形或類球形微粒，其粒徑范圍一般在1-250um,，可以供口服,、注射、滴鼻或皮下埋植使用,。

與普通劑型相比,，微球包裹藥物后具有掩味、提高藥物的穩(wěn)定性,、減少藥物對胃腸道的刺激,、液體藥物固體化便于應(yīng)用與貯存、緩控釋和靶向給藥等優(yōu)點(diǎn),。借助特定高分子材料的生物降解性和降解時間的可控性,，微球給藥可以實(shí)現(xiàn)超長時間的緩控釋作用，并使藥物濃集于靶區(qū),，可以實(shí)現(xiàn)提高藥物療效,、降低其不良反應(yīng)和延緩給藥周期，提高用藥順應(yīng)性,。

（二）材料

按制備微球所采用的材料不同,，可以分為合成高分子材料、天然高分子材料和無機(jī)材料3大類,。

1,、合成高分子材料

常用的合成材料,，主要為已被美國FDA批準(zhǔn)的可安全藥用的聚酯類材料，包括聚乳酸（polylacticacid,PLA）,、聚乙醇酸（Polyglycolic acid,PGA）,、聚乳酸羥基乙酸共聚物（poly lactic-co-gly-colic acid,PLGA）和聚己內(nèi)酯（Polycaprolactone,PCL）等。其中,，PLA和PLGA以其良好的生物相容性和生物可降解性被廣泛應(yīng)用在緩控釋注射給藥系統(tǒng),。

（1）聚乳酸

PLA是以速生資源玉米為主要原料，經(jīng)發(fā)酵制得乳酸,，再經(jīng)乳酸縮合得到的直鏈脂肪族聚酯,，是第一批通過美國食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證，被正式作為藥用輔料收錄進(jìn)美國藥典的可生物降解材料,。PLA因具有良好的生物相容性,、可生物降解性，已成為醫(yī)用材料領(lǐng)域中最受重視的材料之一,，被廣泛應(yīng)用于手術(shù)縫合線,、骨固定器、藥物緩控釋系統(tǒng)以及組織工程支架等領(lǐng)域,。自從1996年,，研發(fā)的適用于前列腺癌和子宮內(nèi)膜異位癥的亮丙瑞林PLA微球被FDA批準(zhǔn)后，陸續(xù)有不少以PLA為載體的緩釋制劑上市,，PLA及其共聚物 PLGA也因此成了制劑研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn),。

以PLA為載體材料制備微球時最常用的方法是復(fù)乳(W/O/W)法。然而,，載有親水藥物,，尤其是低分子親水藥物的微球仍面臨兩個主要問題：低載藥量和突釋行為。導(dǎo)致這兩大問題的原因有藥物的遷移,、微球的多孔結(jié)構(gòu)和藥物在聚合物基質(zhì)中的不均勻分布等,。

PLA多孔微球因其相互連接的內(nèi)部孔道和高比表面積，且藥物可以通過溶液浸漬法整合到多孔微球上,，從而避免了劇烈的制備條件導(dǎo)致藥物的失活,，因此非常適宜于蛋白多肽類藥物的載藥。但單獨(dú)使用PLA制備多孔微球時,，常需加入致孔劑,，如四氫呋喃、油酸鈉,、普朗尼克等,，同時去除致孔劑耗時長，也給大生產(chǎn)帶來不必要的困難,。將PLA衍生化采用兩親性聚合物mPEG-PLAA代替疏水性的PLA,，用二氯甲烷作為油相,，開發(fā)出一種無需加入傳統(tǒng)致孔劑的制備方法,，所得微球形狀規(guī)則,，平均直徑為9.82um，微球內(nèi)部孔隙的平均直徑為4.1nm,。

（2）聚乳酸-羥基乙酸共聚物

PLGA是由一定比例的乳酸和羥基乙酸聚合而成的高分子材料,，也已被FDA和歐洲藥品管理局（EMA）收錄為藥用輔料。PLGA具有良好的生物相容性和生物降解性,，其材料降解產(chǎn)物與機(jī)體代謝產(chǎn)物相同,，不會對機(jī)體產(chǎn)生不良反應(yīng)，因此被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)工程材料和藥物遞送領(lǐng)域4,。PLGA的降解程度隨單體(PLA: PLGA)比例不同而有差異,，一般來說，乙交酯比例越大越易降解,。在所有已上市的微球產(chǎn)品中,，PLGA是最常用的載體材料，Lurpon Depot^®,、Zoladex^®,、Sandotatin LAR ^®、Risperdal Consta ^® 等均是以PLGA為載體制備的微球,。

PLGA微球常用于注射給藥,，以解決普通注射劑給藥頻繁、患者順應(yīng)性差的問題,。通過水包油包水復(fù)乳法,，將治療Ⅱ型糖尿病藥物利拉魯肽載入PLGA微球，體外釋放試驗(yàn)顯示藥物持續(xù)緩慢釋放長達(dá)30d,，累積釋放多達(dá)90%,。Ⅱ型糖尿病大鼠體內(nèi)試驗(yàn)證明在給藥后的第10到25天，載藥微球的降糖能力不弱于普通注射劑,。另外,，對關(guān)鍵器官的病理研究表明，利拉魯肽微球不會影響心臟,、腎臟和肝功能,，且能夠防止肝臟出現(xiàn)脂肪沉積。

將Pluronic^®F127-PEG結(jié)合物用于PLGA微球的制備,，大分子降糖藥艾塞那肽被固定在F127-PEG的親水PEG段,。F127-PEG多凝膠核在不同時期發(fā)揮不同的功能。在微球制備過程中,，其作為保護(hù)劑,，在PLGA有機(jī)溶液和藥物溶液之間形成保護(hù)結(jié)構(gòu),，避免艾塞那肽的生物活性被有機(jī)溶劑破壞；在藥物釋放過程中,，F(xiàn)127-PEG接觸到介質(zhì)溶液后開始溶脹,，形成原位凝膠，降低了PLGA降解和藥物釋放的速度,。皮下注射這種新型微球后,，KKAY小鼠的血糖濃度得到有效控制長達(dá)2周，優(yōu)于已上市Bydureon ^®微球,。

2,、天然高分子材料

天然高分子材料是指沒有經(jīng)過人工合成的，天然存在于動物,、植物和微生物體內(nèi)的大分子有機(jī)化合物,。常用天然高分子材料根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同可以分為5類：

①多糖，如淀粉,、纖維素,、甲殼素、海藻酸,、透明質(zhì)酸和果膠,；
②聚酰胺，如酪蛋白,、明膠,、骨膠原和大豆蛋白等；
③類聚異戊二烯,，如天然橡膠,；
④聚酯，如聚羥基脂肪酸酯(polyhydroxyalkanoates,PHA)和聚蘋果酸酯(Polymalic acid,PMLA),；
⑤聚酚,，如木質(zhì)素。

天然高分子材料具有如下優(yōu)異特性：來源廣泛,、種類多樣,；可再生，符合可持續(xù)發(fā)展的需要,；優(yōu)異的生物相容性,；生物可降解，能在機(jī)體生理環(huán)境下,，通過水解,、酶解等多種方式從大分子物質(zhì)逐漸降解成為機(jī)體本身就存在的小分子物質(zhì)，最后通過新陳代謝被完全吸收或排泄,；易于改性,，用途廣泛,。許多天然高分子含有多種功能基團(tuán)，可通過化學(xué),、物理,、生物等多種手段對其進(jìn)行改性，從而獲得種類繁多的衍生物及性能各異的新材料,。

（1）殼聚糖及其衍生物

殼聚糖是由自然界廣泛存在的幾丁質(zhì)經(jīng)過脫乙酰作用得到的一種天然陽離子多糖,，因其安全性高,、生物相容性好,，且具有廣譜抗菌、促進(jìn)組織修復(fù),、止血以及提高人體免疫力等作用,，被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)和藥物遞送領(lǐng)域。殼聚糖作為藥物載體常被制成微球或納米球,，通過控制殼聚糖的分子量和脫乙酰度可以調(diào)節(jié)藥物的釋放動力學(xué),，殼聚糖微球的制備方法有乳化交聯(lián)法、離子誘導(dǎo)凝膠法和噴霧干燥法,。

（2）海藻酸鈉

海藻酸鈉是從褐藻中提取的天然陰離子多糖,，由β-D-甘露糖醛酸（M段）和α-L-古羅糖醛酸（G段）通過1,4-糖苷鍵連接而成。海藻酸鈉無毒,、生物相容性好,，其分子鏈含有游離的羥基和羧基，可以與多數(shù)二價或多價陽離子發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)生成不溶于水,、具有三維網(wǎng)狀的水凝膠結(jié)構(gòu),，其中鈣離子因其安全性好而成為最常用的交聯(lián)劑。海藻酸鈉所形成的水凝膠微球?qū)ν饨鏟H敏感,，若外環(huán)境PH偏酸性,，三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的羧基陰離子與氫離子結(jié)合形成羧酸，分子間作用力減弱,，微球收縮,；若外環(huán)境PH偏中性或堿性，羧基以陰離子形式存在,，負(fù)電荷相互排斥,，微球溶脹，可以釋放出所包封的活性成分或藥物,。目前,，常用的制備海藻酸鈉水凝膠微球的方法主要有噴霧法、乳化法和凝聚法,。

（3）明膠

明膠是動物的結(jié)締或表皮組織中的膠原部分變性或降解的產(chǎn)物,，是由18種氨基酸與多肽交聯(lián)形成的直鏈聚合物,，在結(jié)構(gòu)上明膠分子主要由甘氨酸-脯氨酸-羥基脯氨酸重復(fù)序列組成，該序列構(gòu)成了凝膠結(jié)構(gòu)的基本模塊,。明膠因其良好的生物相容性,、生物降解性和生物吸附性，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域,。明膠微球制備方法主要有噴霧干燥法,、冷凍干燥法、單凝聚法,、復(fù)凝聚法和乳化法,。

（4）淀粉

淀粉微球一般由淀粉或其改性產(chǎn)物經(jīng)交聯(lián)反應(yīng)形成，淀粉作為一種優(yōu)良的微球載體材料,，其具有無毒,、可降解、無免疫原性,、良好的生物相容性以及載藥能力強(qiáng),、成本低等優(yōu)點(diǎn)，目前已在鼻腔給藥,、動脈栓塞,、靶向給藥、免疫分析等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用,。

3,、無機(jī)材料

無機(jī)材料是由硅酸鹽、鋁酸鹽,、硼酸鹽,、磷酸鹽、鍺酸鹽等原料或氧化物,、氯化物,、碳化物、硼化物,、硫化物,、硅化物、鹵化物等原料經(jīng)一定的工藝制備而成的材料,，是除金屬材料,、高分子材料以外所有材料的總稱。無機(jī)材料種類繁多,，用途各異,，目前還沒有完善的分類方法，一般將其分為傳統(tǒng)和新型無機(jī)材料兩大類。傳統(tǒng)上的無機(jī)材料是指以SiO₂及其硅酸鹽化合物為主要成分制成的材料,， 因此又稱硅酸鹽材料,，主要有陶瓷、玻璃等,。新型無機(jī)材料是用氧化物,、氯化物、碳化物,、硼化物,、硫化物、硅化物以及各種無機(jī)非金屬化合物經(jīng)特殊的先進(jìn)工藝制成的材料,。主要包括新型陶瓷,、特種玻璃、多孔材料等,。

（1）四氧化三鐵

四氧化三鐵（Fe₃O₄）是常用的磁性納米材料,， 它除了具有一般納米材料特有的表面效應(yīng),、量子尺寸效應(yīng),、體積效應(yīng)以外，還可以呈現(xiàn)出一些獨(dú)特優(yōu)異的物理特性,，比如超順磁性,、高飽和磁化強(qiáng)度、生物相容性,、低毒性等,。目前，F(xiàn)e₃O₄納米粒在體內(nèi)藥物靶向傳遞,、DNA的分離轉(zhuǎn)染,、免疫檢測、基因載體制備以及醫(yī)學(xué)診斷方面都有廣泛的應(yīng)用前景,。

（2）羥基磷灰石

羥基磷灰石(hydroxyapatite,HAP)是人類牙齒和骨骼中最重要的無機(jī)成分,，人工合成的羥基磷灰石在成分和結(jié)構(gòu)上與自然骨組織的鈣鹽一致。HAP因其具有良好的生物相容性,、生物降解性和生物活性,，在藥物遞送、骨修復(fù)和組織工程領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注,。近些年,，許多研究致力于將HAP應(yīng)用于藥物控釋系統(tǒng)，其中多孔中空羥基磷灰石微球(porous hollow hydroxyapatite microspheres,PHHMs)被認(rèn)為是最有潛力的藥物載體,。其優(yōu)勢如下：良好的生物相容性,、生物降解性和生物活性；比表面積大、孔隙大小均勻,、孔隙體積大,，易于負(fù)載大量藥物并且恒速緩慢釋放；HAP的羥基能夠和含有羥基的藥物發(fā)生氫鍵相互作用,，增加載藥量,，改善釋藥特性。目前為止,，PHHMs的制備方法主要有水熱法,、微波輔助法、模板法,、噴霧干燥法,、溶劑熱法等。

(3)碳酸鈣
碳酸鈣(CaCO₃)是主要的生物礦物之一,，不僅廣泛存在于生物體中,，也大量存在自然界中。因其具有成本低廉和性能優(yōu)良等特點(diǎn),，被廣泛應(yīng)用于橡膠,、醫(yī)藥、造紙和食品等行業(yè),。CaCO₃具有方解石,、文石和球霰石3種晶型結(jié)構(gòu)，常溫常壓下方解石最穩(wěn)定,，球霰石熱力學(xué)穩(wěn)定性較差,。CaCO₃微球具有體積小、比表面積大,、孔隙率大等特點(diǎn),，被廣泛應(yīng)用于生物技術(shù)、醫(yī)藥等高端行業(yè),。

參考文獻(xiàn)：

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[2]Tang ZM,Ma XB.Chemical modification of poly(lactic acid)and its research progress[J].Modern Chem Ind(現(xiàn)代化工),2016(5):17-20.

（中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）

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