中國(guó)粉體網(wǎng)訊 一次性使用技術(shù)（Single-use Technology,，簡(jiǎn)稱SUT）經(jīng)過(guò)三十年余年的發(fā)展,，已經(jīng)涵蓋了整個(gè)生物制藥工藝過(guò)程的各個(gè)操作單元,，從上游細(xì)胞培養(yǎng)到下游純化，直至最終灌裝,。
與傳統(tǒng)反復(fù)使用的不銹鋼系統(tǒng)相比,，一次性使用系統(tǒng)具有操作靈活、安全性高,、縮短生產(chǎn)周期和降低初期投入成本等優(yōu)勢(shì),，最大限度地滿足監(jiān)管部門對(duì)制藥企業(yè)降低交叉污染風(fēng)險(xiǎn)和減少清潔驗(yàn)證方面不斷提高的要求。
圖1 典型一次性灌裝系統(tǒng)工藝流程圖
制劑灌裝工藝包含半成品配制,，終端除菌過(guò)濾,，無(wú)菌傳輸和無(wú)菌灌裝分配。一次性灌裝系統(tǒng)是經(jīng)過(guò)預(yù)驗(yàn)證,、預(yù)安裝和預(yù)滅菌的無(wú)菌傳輸單元,，包含一次性配液袋、儲(chǔ)液袋,、高位緩沖袋,、拋棄式囊式過(guò)濾器、灌裝管路,、一次性無(wú)菌連接器,、斷開(kāi)器及一次性灌裝針等組件。
終端除菌過(guò)濾
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》附錄除菌過(guò)濾技術(shù)及應(yīng)用指南規(guī)定：過(guò)濾器位置設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮有菌氣體或液體的釋放,，并且根據(jù)產(chǎn)品批量,、管路長(zhǎng)度、安裝和滅菌方便性等,，確認(rèn)過(guò)濾器安裝的區(qū)域和位置,。
過(guò)濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳?duì)其完整性進(jìn)行測(cè)試并記錄,。除菌過(guò)濾器使用前,，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定是否進(jìn)行完整性測(cè)試，并確定在滅菌前還是滅菌后進(jìn)行,。
若采用一次性過(guò)濾系統(tǒng)且需進(jìn)行使用前完整性測(cè)試或與沖洗，在設(shè)計(jì)上需額外考慮如下因素：上游連接管路的耐壓性,、下游的無(wú)菌性,、下游能提供足夠的空間（比如安裝除菌級(jí)屏障過(guò)濾器或相應(yīng)體積的無(wú)菌袋）進(jìn)行排氣排水。
無(wú)菌灌裝背景環(huán)境
生物制劑的無(wú)菌灌裝生產(chǎn)必須在Class100（ISO5,，Class A）環(huán)境下進(jìn)行,，根據(jù)背景環(huán)境的不同,，通常可以將灌裝機(jī)所處的局部環(huán)境分為層流LAF(Laminar Airflow),、限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)RABS(Restricted Access Barrier System, Open or closed)和隔離器Isolator,。
ORABS為開(kāi)放式限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)，是目前最常采用的灌裝屏障,。其配置了玻璃門金屬框架和干預(yù)手套,，頂部配有靜壓箱提供單向垂直氣流，頂部送風(fēng)由底部排出,，通過(guò)B級(jí)背景回風(fēng),。
圖2 開(kāi)放式限制進(jìn)入屏障
隨著隔離器Isolator技術(shù)的日趨成熟和生產(chǎn)人員對(duì)風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)的加強(qiáng)，隔離器得到普及應(yīng)用,，其所處的背景環(huán)境為C級(jí)或D級(jí)潔凈區(qū),，生產(chǎn)過(guò)程中所有人員操作和物料/工具的傳遞均不能破壞系統(tǒng)密閉性。隔離器使用前需要用VHP進(jìn)行自動(dòng)凈化,，且需要驗(yàn)證可重復(fù)性和可控制性,。
圖3 隔離器
無(wú)菌傳輸系統(tǒng)
無(wú)菌傳輸系統(tǒng)貫穿于整個(gè)無(wú)菌灌裝生產(chǎn)工藝中，穿墻跨級(jí)別轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)是一種常用工具,。相比較傳統(tǒng)方式會(huì)涉及到大量清潔,、滅菌等步驟，采用一次性跨級(jí)別穿墻系統(tǒng)可以更安全更便捷地解決該問(wèn)題,。整個(gè)系統(tǒng)通過(guò)一個(gè)不銹鋼通道和預(yù)滅菌一次性組件實(shí)現(xiàn)多管路流體的無(wú)菌傳輸,，滿足多種工藝需求。
圖4 無(wú)菌傳輸系統(tǒng)
如何在隔離器中實(shí)現(xiàn)快速將物品（藥液,、鋁塑蓋,、膠塞和工具等）轉(zhuǎn)移到受控環(huán)境中或從受控環(huán)境中轉(zhuǎn)移出去，RTP（Rapid Transfer Port,，快速轉(zhuǎn)移接口）是一個(gè)理想的選擇,。RTP系統(tǒng)包含兩個(gè)部分：α端口和β端口。α端口安裝在隔離器門上,，處于常閉密封狀態(tài),；而用于轉(zhuǎn)移物品的β端部件包含一個(gè)法蘭、密封件和門,，分為不銹鋼轉(zhuǎn)運(yùn)桶,、塑料轉(zhuǎn)運(yùn)桶和一次性轉(zhuǎn)運(yùn)袋三種類型。β端部件與α端口連接后,，操作人員通過(guò)手套從隔離器內(nèi)部將RTP門打開(kāi),，再將預(yù)滅菌的物料轉(zhuǎn)移至隔離器內(nèi)部，整個(gè)過(guò)程保證與外界的隔離。
圖5 RTP （Rapid Transfer Port）,，快速轉(zhuǎn)移接口
無(wú)菌灌裝袋
一次性無(wú)菌灌裝袋包括高位緩沖袋,、灌裝管路和灌裝針等組件。高位緩沖袋是灌裝過(guò)程中的藥液暫存袋,，通過(guò)掛稱上的稱重傳感器反饋蠕動(dòng)泵啟停,，實(shí)現(xiàn)不斷補(bǔ)液、維持平穩(wěn)的液面高度和進(jìn)液壓力,，最終保證良好的灌裝精度,。
灌裝管路包含泵前進(jìn)液管、泵管和泵后出液管,，其中泵管特指在灌裝泵（即蠕動(dòng)泵）內(nèi)擠壓的一部分軟管,，是決定灌裝精度的一個(gè)重要因素。每個(gè)灌裝泵通常有兩道輥輪,，每道輥輪由4-8個(gè)滾子組成,，每根泵管分別經(jīng)過(guò)一道輥輪，形成一個(gè)通道,，最后兩根軟管匯聚成一個(gè)通道,，通過(guò)兩個(gè)通道的波峰波谷疊加來(lái)抵消脈沖。灌裝袋出液方式也是影響灌裝精度不穩(wěn)的一個(gè)因素,，常用的船式和八爪魚式可以滿足均勻地分液,。另外倒梯形袋體設(shè)計(jì)，可以最大化減少藥液浪費(fèi),。
圖6 灌裝管路示意圖
（中國(guó)粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）
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