藥物干粉吸入制劑技術(shù)無法突破?產(chǎn)品質(zhì)量上不去?市場打不開?
中國粉體網(wǎng)訊 隨著對(duì)某些呼吸系統(tǒng)疾病如哮喘,、肺氣腫,、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病等的深入了解,，人們意識(shí)到上述疾病病程長,、治愈難,、需要長期用藥，肺部給藥是治療上述疾病較為簡單有效的給藥途徑,。目前肺部給藥治療已被多國推薦為防治哮喘,、慢性阻塞性肺疾病等呼吸道疾病的首選給藥方式，也正在被使用于全身作用藥物如胰島素,、疫苗,、生長激素等。另外,，近年來隨著人們環(huán)境保護(hù)意識(shí)的增強(qiáng),，干粉吸入劑因不含拋射劑，避免了拋射劑對(duì)大氣層中臭氧層的破壞而逐漸成為市場的新寵,，越來越多的醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)入這一領(lǐng)域,。
干粉吸入劑(DPI)在國外已有30多年的研究歷史，國內(nèi)制藥企業(yè)目前尚處于起步階段,，在制劑處方工藝,、吸入裝置及質(zhì)量控制方面與國際主流水平存在較大差距。因此,，掌握干粉吸入劑的關(guān)鍵技術(shù)尤為重要,。
經(jīng)過歸納總結(jié)，制劑處方工藝,、吸入劑裝置,、粉末分裝裝置等，屬于藥物干粉吸入制劑生產(chǎn)制備過程中包含關(guān)鍵技術(shù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié),。在制劑處方工藝中,，藥物微粉化制備技術(shù)，藥物粉體改性技術(shù),，藥物粉體混合技術(shù),，都是比較關(guān)鍵的。另外,，吸入裝置是干粉吸入劑設(shè)計(jì)的核心,，在給藥過程中起著湍動(dòng)排空和霧化遞送的作用,，直接影響著作用療效。
為什么是這些技術(shù)?其實(shí),，這是由干粉吸入劑本身性質(zhì)所決定的,。理想的干粉處方及制備工藝應(yīng)使藥物微粉在吸入前具有良好的流動(dòng)性，吸入后能迅速解聚釋放出藥物粒子發(fā)揮治療作用,。目前干粉吸入劑的開發(fā)難點(diǎn)主要有：(1)低的有效劑量;(2)高變異劑量;(3)吸入量影響限制;(5)較強(qiáng)的粒子間內(nèi)聚力,。因此，合理的干粉吸入制劑在設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)全面考慮制劑處方工藝的設(shè)計(jì)和開發(fā),，以期達(dá)到解決上述難點(diǎn)的目的,。
制劑處方工藝
藥物的微粉化藥物粉末的粒徑分布。這是影響DPI吸入效率的關(guān)鍵因素,，理想的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑范圍為0.5~5.0um,，大于此范圍的粒子大多沉積在上呼吸道，小于此范圍的粒子則很容易被呼出或粘附在口腔,，因此對(duì)顆粒較大的藥物必須進(jìn)行粉碎才能達(dá)到肺部給藥要求,。所以，藥物微粉化制備技術(shù)也成為了干粉吸入劑制備工藝中的一項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù),。包括：(1)磨粉碎法;(2)噴霧干燥技術(shù);(3)噴霧冷凍干燥技術(shù);(4)重結(jié)晶技術(shù);(5)超臨界流體技術(shù);(6)超聲波沉積結(jié)晶法;(7)高重力控制沉淀技術(shù),。
改善微粉化藥物的流動(dòng)性和分散性。由于微粉化后藥物粉末粒徑太小,，粉粒間內(nèi)聚力(包括范德華力﹑靜電力和毛細(xì)管力)較強(qiáng),，使粉末的流動(dòng)性和分散性很差，不利于藥劑制備,，不便于準(zhǔn)確地分裝劑量和給藥,。載體型DPI處方中為了提高干粉流動(dòng)性，改善干粉分散性,，常加入第三組分作為分散劑和潤滑劑,，因此，藥物粉體改性技術(shù)也是干粉吸入劑制備工藝中一項(xiàng)重要的技術(shù),。常用的第三組分有乳糖,、亮氨酸、聚合物,、硬脂酸鎂等,，通過降低粒子間作用力，改善載體表面性質(zhì)和粉體學(xué)性質(zhì),，或增加藥物在作用位點(diǎn)停留時(shí)間以實(shí)現(xiàn)藥物最大霧化率和肺部生物利用度,。
改善藥物的均勻性混合速度、混合順序、混合時(shí)間均會(huì)影響藥物的均勻性從而影響干粉吸入劑的肺部沉積,。首先,，提高混合速度有利于含藥粒子的分散，因?yàn)楦咚贁嚢杩梢源蛩榫奂w,，使主藥粒子和載體間作用力大于主藥粒子間作用力,，從而獲得高度均勻的低劑量混合藥粉。
其次,，混合順序可分為兩種：粗載體與細(xì)載體混合后再與藥物混合、粗載體與藥物預(yù)先混合,。當(dāng)藥物濃度低時(shí),，將粗細(xì)兩種粒徑的載體先混合后再與藥物粒子混合，藥物均勻性較好;而當(dāng)藥物濃度較高時(shí),，混合順序?qū)τ谒幬锞鶆蛐缘挠绊憚t不顯著,。最后，混合時(shí)間影響微粉化藥物自身解聚是否充分,，藥物是否與載體充分作用等,。如此，物料混合工藝也是干粉吸入制劑中重要的一環(huán),。
吸入劑裝置和空心膠囊殼
吸入裝置是DPI設(shè)計(jì)的核心﹐在給藥過程中起著湍動(dòng)排空和霧化遞送的作用直接影響著作用療效,。目前干粉吸入裝置根據(jù)遞送藥物能量來源以及劑量計(jì)量原理分為3類：第1類是單劑量干粉吸入裝置(膠囊型);第2類是多劑量設(shè)計(jì)的干粉吸入裝置;第3類采用主動(dòng)吸入技術(shù)，利用外加能量來分散和傳遞藥物,。給藥裝置和粉末分裝裝置的開發(fā)是制約我國DPI發(fā)展的主要瓶頸之一,。目前國際上常用的干粉吸入劑的粉末定量分裝裝置有：標(biāo)準(zhǔn)定量器裝置、真空滾筒分裝裝置,、Xcelodose精確粉末微定量裝置等,。
綜上所述，DPI 產(chǎn)品開發(fā)是一個(gè)較為復(fù)雜的體系,，其受制劑處方工藝,、吸入裝置等的影響較大。目前我國對(duì)DPI的研究依舊是模仿為主,，質(zhì)量研究手段以及指標(biāo)仍是落后狀態(tài),，其中關(guān)鍵技術(shù)與成熟的領(lǐng)域應(yīng)用還是相對(duì)高端的技術(shù)。其中,，粉體知識(shí)我們要如何學(xué)以致用?如何制備合格的干粉吸入制劑?質(zhì)量控制內(nèi)容有哪些?如何提高質(zhì)量?如何開拓新制劑?最先進(jìn)技術(shù)有哪些?在各種領(lǐng)域中的應(yīng)用是怎樣的,？2021年4月8日-9日，中國粉體網(wǎng)將在南京舉辦“2021第三屆全國醫(yī)藥粉體制備及物性表征技術(shù)高峰論壇”,，屆時(shí)來自暨南大學(xué)藥學(xué)院的吳傳斌教授將帶來題為《藥物干粉吸入制劑關(guān)鍵技術(shù)研究及其應(yīng)用》的專業(yè)報(bào)告,，現(xiàn)場與大家分享藥物干粉吸入制劑相關(guān)研究成果及其實(shí)際生產(chǎn)中的一些應(yīng)用案例，并為大家解答一系列疑難問題。
專家介紹
吳傳斌,，暨南大學(xué)藥學(xué)院教授,，國家特聘專家，廣州新濟(jì)藥業(yè)科技有限公司創(chuàng)始人,。1999年獲美國德克薩斯大學(xué)博士學(xué)位, 回國前曾任職于美國強(qiáng)生,、諾華、阿特維斯等藥業(yè)公司,。主要從事藥物創(chuàng)新制劑的研究與開發(fā),。發(fā)表學(xué)術(shù)論文300余篇，其中SCI論文180余篇;獲國內(nèi)外授權(quán)專利50余件,。
現(xiàn)任美國藥學(xué)家學(xué)會(huì)會(huì)士(AAPS Fellow),、中國國家藥典委員會(huì)委員、AAPS PharmSciTech 副主編及國內(nèi)外十多個(gè)學(xué)術(shù)雜志編委,、中國藥學(xué)會(huì)藥物制劑專業(yè)委員會(huì)副主任委員,、中國顆粒學(xué)會(huì)生物顆粒專業(yè)委員會(huì)副主任委員。負(fù)責(zé)研發(fā)的多個(gè)制劑新藥已在美國,、歐洲及中國成功上市,。曾獲中國產(chǎn)學(xué)研合作創(chuàng)新成果一等獎(jiǎng)、中國專利優(yōu)秀獎(jiǎng),、廣東省科學(xué)技術(shù)二等獎(jiǎng),、廣州創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)領(lǐng)軍人才、廣州科技創(chuàng)新南山獎(jiǎng)等榮譽(yù),。
參考來源：
梁超峰,，等：干粉吸入劑的研究進(jìn)展，廣州醫(yī)藥研究總院
徐明,，等：干粉吸入劑的制粒技術(shù)研究進(jìn)展,，清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院
(中國粉體網(wǎng)編輯整理/昧光)
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